Антимикробные средства. Часть 1.

Антимикробные средства

К. Велтье, Д. Ричи

Антибактериальные средства

I. Бета-лактамные антибиотики включают пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Для антибиотиков этих групп характерно бактерицидное действие: присоединяясь к так называемым пенициллинсвязывающим белкам, они нарушают синтез клеточной стенки, что ведет к разрушению бактерии. Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам может быть обусловлена тремя механизмами: 1) выработка бета-лактамазы — фермента, разрушающего антибиотик, 2) изменение структуры пенициллинсвязывающих белков, 3) снижение проницаемости клеточной стенки.

А. Пенициллины наименее токсичны и, несмотря на широкое распространение устойчивости, наиболее активны среди всех антибиотиков. Основное побочное действие пенициллинов — аллергия. Аллергия к любому препарату обычно распространяется на всю группу, поэтому при аллергии к одному пенициллину нельзя применять и другие. Если нет возможности назначить антибиотики другой группы, проводят кожную пробу и десенсибилизацию (см. гл. 11, п. I.А). Большинство пенициллинов выводятся с мочой, поэтому при почечной недостаточности их дозу снижают.

1. Бензилпенициллин разрушается в желудке и применяется только парентерально. Устойчивость к бензилпенициллину все чаще встречается даже среди грамположительных кокков (например, пневмококка), поэтому при его назначении необходимо учитывать особенности местных штаммов и определять чувствительность.

а. Калиевая и натриевая соли бензилпенициллина применяются в/м и в/в. В 1 млн ед калиевой соли содержится 1,7 мэкв K⁺, поэтому при гиперкалиемии и почечной недостаточности используют натриевую соль.

б. Прокаинбензилпенициллин (прокаиновая соль бензилпенициллина) вводят в/м. Замедленное всасывание из места инъекции обеспечивает длительное (до суток) присутствие препарата в крови. Прокаинбензилпенициллин применяют при стрептококковых инфекциях — особенно если нет уверенности, что больной будет принимать препараты внутрь.

в. Бензатинбензилпенициллин — другой пенициллин длительного действия, вводится в/м. После однократной инъекции препарат присутствует в крови длительно (1—3 нед), но в невысокой концентрации. Используется преимущественно для вторичной профилактики ревматизма, лечения сифилиса и стрептококкового фарингита.

2. Феноксиметилпенициллин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч) не разрушается в желудке, принимают его внутрь. Применяется при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (например, Streptococcus pyogenes).

3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к бета-лактамазе, позволяют преодолеть устойчивость, обусловленную этим ферментом, но в отношении микроорганизмов, не образующих бета-лактамазу, они менее активны, чем бензилпенициллин. Устойчивость к препаратам этой группы обусловлена изменением структуры пенициллинсвязывающих белков; исторически, по первому антибиотику группы это свойство называется метициллиноустойчивостью. Метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы также к цефалоспоринам и карбапенемам. Побочное действие антибиотиков этой группы — гепатит, интерстициальный нефрит и нейтропения.

а. Оксациллин (1—2 г в/в каждые 4—6 ч) и нафциллин (1—2 г в/в каждые 4—6 ч) — препараты для парентерального введения.

б. Диклоксациллин (125—500 мг внутрь каждые 6 ч) и клоксациллин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч) по действию близки к оксациллину, но лучше всасываются при приеме внутрь; принимают их натощак.

4. Аминопенициллины — полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (эффективны в отношении многих грамотрицательных палочек). К бета-лактамазе аминопенициллины не устойчивы.

а. Ампициллин (500 мг внутрь натощак каждые 6 ч или 1—2 г в/в каждые 4—6 ч) действует на тех же грамположительных кокков, что и бензилпенициллин (несколько менее активен в отношении пневмококка и Streptococcus pyogenes), и, кроме того, на энтерококков, менингококка, Listeria monocytogenes и многие внебольничные энтеробактерии. Не обладая устойчивостью в бета-лактамазе, он не действует на многие (особенно больничные) штаммы Klebsiella spp. и других грамотрицательных палочек, Haemophilus influenzae и Staphylococcus aureus.

б. Амоксициллин (250—500 мг внутрь каждые 8 ч) практически не отличается от ампициллина по спектру действия, но лучше всасывается при приеме внутрь.

5. Карбокси- и уреидопенициллины. Особенность этих антибиотиков — активность в отношении Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных палочек. Активны они и в отношении Bacteroides fragilis. Карбокси- и уреидопенициллины разрушаются бета-лактамазой, при стафилококковых инфекциях их не применяют. В ЦНС эти антибиотики проникают плохо и при менингите неэффективны. При тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter и Serratia spp.), их комбинируют с аминогликозидами (но не в одной инфузионной системе).

а. Тикарциллин (3 г в/в каждые 4 ч или 4 г в/в каждые 6 ч) относится к карбоксипенициллинам, он действует на многие грамотрицательные палочки (но не на Klebsiella spp.). В отношении энтерококков неэффективен. Тикарциллин содержит много натрия (5,2 мэкв в 1 г препарата) — это следует учитывать, если существует опасность отека легких.

б. Мезлоциллин (3 г в/в каждые 4 ч или 4 г в/в каждые 6 ч) и пиперациллин (3 г в/в каждые 4 ч или 4 г в/в каждые 6 ч) относятся к уреидопенициллинам. Эти препараты действуют на многие штаммы Pseudomonas aeruginosa, устойчивые к карбоксипенициллинам, а также Klebsiella spp.; кроме того, по активности в отношении энтерококков они почти не уступают ампициллину.

6. Комбинированные препараты с ингибиторами бета-лактамазы. Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам — это бета-лактамы с минимальной антимикробной активностью, способные необратимо ингибировать бета-лактамазы многих бактерий. Комбинации пенициллинов с этими ингибиторами позволяют преодолеть устойчивость, связанную с выработкой бета-лактамазы. На метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus такие комбинации не действуют, устойчивы к ним и микроорганизмы, чьи бета-лактамазы не подавляются ингибиторами (например, Enterobacter spp.). В высоких дозах комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамазы могут быть эффективны в отношении Pseudomonas aeruginosa. В СМЖ они не проникают и при менингите не применяются.

а. Амоксициллин/клавуланат (500—875 мг внутрь каждые 12 ч или 250—500 мг внутрь каждые 8 ч) применяют при инфекциях мочевых путей, среднем отите, синуситах, бронхитах, пневмонии, укусах животных. Препарат несколько чаще вызывает понос, чем амоксициллин без клавуланата.

б. Ампициллин/сульбактам (1,5—3 г в/в или в/м каждые 6 ч) используют при внебольничных инфекциях мягких тканей, органов брюшной полости и таза, а также при полимикробных инфекциях легких и дыхательных путей.

в. Тикарциллин/клавуланат (3 г в/в каждые 4—6 ч) и пиперациллин/тазобактам (3,375 г в/в каждые 6 ч) используют при пневмонии, полимикробных инфекциях органов брюшной полости, таза и мягких тканей. Тикарциллин/клавуланат действует на большинство штаммов Stenotrophomonas maltophilia.

Б. Цефалоспорины. Существует несколько поколений цефалоспоринов, каждое из которых объединяет близкие по спектру действия препараты. Со времени введения цефалоспоринов в практику устойчивость к ним распространилась чрезвычайно широко, особенно среди Enterobacter, Pseudomonas, Serratia и Citrobacter spp. Цефалоспорины не действуют на энтерококков и метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus. Цефалоспорины нередко вызывают аллергию, особенно у больных с аллергией к пенициллинам. Препараты, содержащие N-метилтиотетразольную группу (цефамандол, цефметазол и цефотетан), нарушают синтез витамин-K-зависимых факторов свертывания, кроме того, при одновременном употреблении алкоголя они могут вызвать антабусную реакцию. Большинство цефалоспоринов выводится с мочой, поэтому при почечной недостаточности их дозу снижают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

1. Цефалоспорины первого поколения действуют на большинство грамположительных кокков, включая штаммы, образующие бета-лактамазу, а также на внебольничные штаммы грамотрицательных палочек, таких, как Escherichia coli и Klebsiella spp. Устойчивы обычно Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. Цефалоспорины первого поколения плохо проникают в СМЖ, и при менингите их не используют.

а. Цефазолин (1—2 г в/в или в/м каждые 8 ч) позволяет создать более высокую сывороточную концентрацию и выводится медленнее, чем другие препараты этой группы, его в/м инъекции не столь болезненны.

б. Цефалотин, цефапирин и цефрадин (0,5—2 г в/в или в/м каждые 4—6 ч) — препараты со сходной фармакокинетикой и побочным действием. Цефрадин можно применять внутрь (0,5—1 г внутрь каждые 6 ч).

в. Цефалексин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч) и цефадроксил (0,5—1 г внутрь каждые 12 ч) используют при инфекциях мочевых путей, а также при нетяжелых инфекциях кожи и мягких тканей. При тяжелых инфекциях эти препараты не применяют, поскольку они не обеспечивают достаточной сывороточной концентрации.

2. Цефалоспорины второго поколения характеризуются активностью в отношении множества видов грамотрицательных палочек, хотя отдельные препараты существенно различаются по антибактериальному спектру. За исключением цефуроксима, ни один из цефалоспоринов второго поколения при менингите не применяют.

а. Цефамандол (1—2 г в/м или в/в каждые 4—6 ч) и цефоницид (1—2 г в/м или в/в 1 раз в сутки) активны в отношении многих энтеробактерий и Haemophilus influenzae; не действуют на Pseudomonas aeruginosa и Bacteroides fragilis. Цефамандол оказывает побочное действие, обусловленное присутствием N-метилтиотетразольной группы (см. гл. 13, п. I.Б).

б. Цефуроксим (0,75—1,5 г в/в или в/м каждые 8 ч) по спектру действия аналогичен цефамандолу, но более устойчив к бета-лактамазам, в том числе образуемым Haemophilus influenzae. Проникает в ЦНС и может использоваться при менингите, хотя и не столь эффективно, как цефалоспорины третьего поколения.

в. Цефокситин (1—2 г в/м или в/в каждые 4—8 ч), цефотетан (1—3 г в/м или в/в каждые 12 ч) и цефметазол (2 г в/в каждые 6—12 ч) отличаются высокой устойчивостью к ряду бета-лактамаз и действуют на многие грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая Bacteroides fragilis, и штаммы гонококка, образующие бета-лактамазу. Не действуют на большинство штаммов Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. Цефотетан и цефметазол содержат N-метилтиотетразольную группу. По эффективности эти три препарата примерно равны.

г. Препараты для приема внутрь: цефуроксим аксетил (250 мг внутрь каждые 12 ч), цефпрозил (250—500 мг внутрь каждые 12—24 ч), цефаклор (250—500 мг внутрь каждые 8 ч) и лоракарбеф (200—400 мг внутрь каждые 12—24 ч). Эти антибиотики действуют на штаммы Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, образующие бета-лактамазу, а также на грамположительные кокки. Используют их для лечения инфекций мочевых путей, среднего отита, инфекций мягких тканей и верхних дыхательных путей (хотя во всех этих случаях можно назначить и менее дорогие препараты, которые обычно столь же эффективны). Известны случаи сывороточной болезни при повторном курсе лечения цефаклором, в основном у детей. Лоракарбеф хуже всасывается после приема пищи.

3. Цефалоспорины третьего поколения по сравнению с препаратами предыдущих поколений более активны в отношении грамотрицательных бактерий и менее активны в отношении грамположительных кокков (особенно Staphylococcus aureus). Это лучшие средства для лечения менингита, вызванного грамотрицательными бактериями. Применяют их и при других инфекциях, вызванных грамотрицательными палочками, при этом следует учитывать опасность суперинфекции энтерококками, другими устойчивыми бактериями и грибами. Без особых показаний для профилактики хирургических инфекций цефалоспорины третьего поколения не используют.

а. Цефотаксим (1—2 г в/в каждые 4—12 ч), цефтизоксим (1—4 г в/в каждые 8—12 ч) и цефтриаксон (1—2 г в/в каждые 12—24 ч) — близкие по спектру действия препараты; на Pseudomonas aeruginosa ни один из них не действует. При почечной недостаточности дозы цефотаксима и цефтизоксима снижают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

б. Цефтазидим (1—2 г в/в каждые 8—12 ч) — самый эффективный в отношении Pseudomonas aeruginosa цефалоспорин. По действию на большинство других грамотрицательных палочек примерно равен цефотаксиму. В отношении грамположительных кокков уступает другим препаратам третьего поколения.

в. Препараты для приема внутрь: цефиксим (400 мг/сут внутрь в 1—2 приема), цефподоксим (100—400 мг внутрь каждые 12 ч) и цефтибутен (400 мг внутрь 1 раз в сутки). Действуют на многие виды стрептококков, энтеробактерий, на гонококка, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Малоэффективны в отношении анаэробов, Pseudomonas и Enterobacter spp. и Staphylococcus aureus. При таких заболеваниях, как средний отит, инфекции дыхательных и мочевых путей, эти препараты не имеют преимуществ перед более дешевыми антибиотиками предыдущих поколений. Цефподоксим принимают во время еды, суспензию цефтибутена — натощак.

4. Цефепим (0,5—2 г в/в каждые 12 ч) — цефалоспорин четвертого поколения; обладает повышенной устойчивостью к бета-лактамазам, в том числе и к тем, которые разрушают многие препараты третьего поколения; активен в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая Enterobacter spp., действует также на Staphylococcus aureus и стрептококков, на анаэробов действует слабо. Используется при устойчивости возбудителя к другим антибиотикам и при смешанных аэробных инфекциях.

В. Азтреонам (0,5—2 г в/в каждые 6—12 ч) — антибиотик из группы монобактамов; действует только на аэробные грамотрицательные палочки (в том числе на многие штаммы Pseudomonas aeruginosa). Азтреонам можно назначать при аллергии к пенициллинам, перекрестных аллергических реакций он не дает. Особых преимуществ перед другими бета-лактамными антибиотиками широкого спектра действия азтреонам не имеет. Азтреонам иногда используют вместо аминогликозидов, но синергического действия с ванкомицином (см. гл. 13, п. VI.А) он не оказывает.

Г. Имипенем и меропенем — антибиотики группы карбапенемов, действуют на многие бактерии: анаэробы, большинство грамположительных кокков (кроме энтерококков и метициллиноустойчивых Staphylococcus aureus) и грамотрицательные палочки (Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia). Устойчивые к пенициллинам штаммы пневмококка нередко бывают устойчивы и к карбапенемам. Как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, во время лечения нередко развивается устойчивость, особенно у Pseudomonas aeruginosa.

1. Показания. Карбапенемы используют против возбудителей, устойчивых к большинству антибиотиков, например Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter и Acinetobacter spp., а также при эмпирической терапии тяжелых смешанных аэробно-анаэробных инфекций и лихорадке у больных с агранулоцитозом, когда комбинированная антибактериальная терапия нежелательна из-за высокого риска токсического действия.

2. Применение. Имипенем применяют в виде комбинированного препарата с циластатином, который замедляет метаболизм имипенема. Доза имипенема составляет 0,5—1 г в/в каждые 6—8 ч, в менее тяжелых случаях — 0,5—0,75 г в/м каждые 12 ч. Меропенем вводят по 1 г в/в каждые 8 ч. При почечной недостаточности дозы уменьшают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

3. Побочное действие карбапенемов примерно такое же, как у пенициллинов (возможна перекрестная аллергия). Встречаются эпилептические припадки — особенно у пожилых, при почечной недостаточности и эпилептических припадках в анамнезе.

II. Макролиды хорошо проникают в ткани, за исключением ЦНС, выводятся главным образом с желчью (кларитромицин также с мочой). Эритромицин, кларитромицин и рокситромицин подавляют печеночный метаболизм многих препаратов, в том числе терфенадина, астемизола и цизаприда, которые, накапливаясь в организме, могут вызывать удлинение интервала QT и желудочковые аритмии (см. также «Фармакологический справочник», приложение Б). У азитромицина, диритромицина и спирамицина подобных лекарственных взаимодействий не выявлено. Частые побочные эффекты эритромицина и диритромицина — тошнота и понос, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и спирамицин вызывают их реже.

А. Эритромицин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч или 0,5—1 г в/в каждые 6 ч) — лучшее средство при инфекциях, вызванных Legionella, Mycoplasma и, в ряде случаев, Chlamydia spp.; часто применяется при стрептококковых и стафилококковых инфекциях у больных с аллергией к пенициллинам. При в/в введении нередко вызывает флебит; в форме эстолата может вызвать поражение печени.

Б. Диритромицин (500 мг внутрь 1 раз в сутки) по антибактериальному спектру и побочному действию сходен с эритромицином. Препарат принимают в пределах часа до или после еды.

В. Кларитромицин (250—500 мг внутрь каждые 12 ч) — полусинтетический макролид, по антибактериальному спектру близок к эритромицину, но более активен в отношении Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Применяется при нетяжелых инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Кларитромицин можно использовать при инфекциях, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare и другими нетуберкулезными микобактериями. При беременности противопоказан, при почечной недостаточности дозу уменьшают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

Г. Азитромицин (250—500 мг внутрь 1 раз в сутки или 500 мг в/в 1 раз в сутки) по сравнению с эритромицином лучше проникает в ткани и медленнее выводится. По антибактериальному спектру сходен с кларитромицином, но превосходит его по активности в отношении Chlamydia trachomatis и гонококка. Применяется при инфекциях дыхательных путей, хламидийном цервиците и уретрите, а также для профилактики и лечения инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare. Азитромицин в/в применяют при легионеллезе, если введение эритромицина вызывает флебит. Хорошо всасывается при приеме внутрь, при приеме пищи всасывание ухудшается.

Е. Спирамицин (3 млн МЕ внутрь 2 раза в сутки или 1,5—3 млн МЕ в/в каждые 8 ч). По антимикробному спектру сходен с другими макролидами, кроме того, активен в отношении Toxoplasma gondii и Cryptosporidium parvum. Быстро всасывается при приеме внутрь (пища на всасывание почти не влияет), хорошо проникает в ткани, кроме ЦНС. Из всех макролидов меньше всего подавляет печеночный метаболизм других препаратов.

Д. Рокситромицин (150 мг внутрь 2 раза в сутки) — полусинтетический макролид, по антибактериальному спектру сходен со спирамицином. По действию на Mycobacterium avium-intracellulare превосходит эритромицин, хотя и несколько уступает кларитромицину. При приеме пищи всасывание несколько замедляется. При почечной недостаточности интервал между приемами увеличивают. При беременности противопоказан.

Ж. Клиндамицин (150—450 мг внутрь каждые 6 ч или 600—900 мг в/в каждые 8 ч) не относится к макролидам, но по действию на грамположительные бактерии сходен с эритромицином. Активен он и в отношении ряда анаэробов, в частности Bacteroides fragilis, но не Clostridium difficile, в связи с чем нередко вызывает псевдомембранозный колит. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Наиболее частое побочное действие — сыпь и понос.

III. Ванкомицин (1 г в/в каждые 12 ч) — гликопептид, оказывает бактерицидное действие на большинство грамположительных бактерий (на энтерококков — бактериостатическое). В последнее десятилетие устойчивость к ванкомицину широко распространилась среди энтерококков. Большие опасения вызывает возможное появление устойчивых штаммов Staphylococcus aureus, среди других стафилококков они уже появились.

А. Показания строго ограничены из-за опасности распространения устойчивости (MMWR 44(RR-12), 1995).

1. Тяжелые инфекции, вызванные грамположительными бактериями, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам (например, метициллиноустойчивым Staphylococcus aureus).

2. Тяжелые инфекции, вызванные грамположительными бактериями, у больных с аллергией к бета-лактамным антибиотикам.

3. Псевдомембранозный колит при неэффективности метронидазола или в крайне тяжелых случаях.

4. Профилактика инфекционного эндокардита (см. гл. 14, п. XVIII) при тяжелой аллергии к бета-лактамным антибиотикам.

5. Профилактика инфекций при эндопротезировании (например, тазобедренного сустава) в больницах, где распространены метициллиноустойчивые стафилококки.

6. Эмпирическая терапия менингита в местностях, где распространен пневмококк, устойчивый к пенициллину.

Б. Ванкомицин не применяют

1. Для профилактики хирургических инфекций у больных без аллергии к бета-лактамным антибиотикам.

2. В качестве эмпирической антимикробной терапии при лихорадке у больных с агранулоцитозом, если отсутствуют признаки инфекции грамположительными микроорганизмами (например, воспаление в месте установки сосудистого катетера).

3. При однократном обнаружении коагулазаотрицательного стафилококка в крови (возможно загрязнение пробы крови Staphylococcus epidermidis).

4. Для продолжения эмпирической антимикробной терапии, если в посевах не обнаружены грамположительные бактерии, устойчивые к бета-лактамным антибиотикам.

5. Для профилактики катетерной инфекции.

6. При псевдомембранозном колите, кроме случаев, указанных в гл. 13, п. III.А.3.

7. Местно, в том числе для промываний.

8. Для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, чувствительными к бета-лактамным антибиот