Антимикробные средства. Часть 2.

VI. Аминогликозиды — бактерицидные антибиотики, эффективны в отношении многих грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. Аминогликозиды не действуют в кислой среде и при низком содержании кислорода, поэтому при анаэробных инфекциях и абсцессах их не применяют. Устойчивость к аминогликозидам распространяется на все или только на отдельные препараты и может различаться даже у представителей одного вида, поэтому выбор препарата всегда основывается на определении чувствительности. Устойчивость к стрептомицину широко распространена среди энтеробактерий; как и канамицин, он неэффективен в отношении Pseudomonas spp.

А. Показания: тяжелые инфекции, вызванные чувствительными грамотрицательными палочками. Аминогликозиды действуют синергично с бета-лактамными антибиотиками и ванкомицином; такие комбинации используют при стрептококковом и энтерококковом эндокардите. Стрептомицин сейчас применяют только для лечения чумы, туляремии, бруцеллеза, тяжелой энтерококковой инфекции и туберкулеза.

Б. Фармакокинетика. Аминогликозиды быстро выводятся с мочой. При увеличении объема распределения (беременность, ожоги, асцит, септический шок) дозу повышают. При почечной недостаточности увеличивают интервал между введениями. Для подбора дозы желательно определение сывороточной концентрации.

В. Применение

1. Обычная схема. Аминогликозиды вводят в/в или в/м каждые 8—12 ч. Первая доза: гентамицин и тобрамицин — 1,5—2 мг/кг (в тяжелых случаях 3 мг/кг), амикацин и канамицин — 5—7,5 мг/кг (в тяжелых случаях 9 мг/кг). Далее: гентамицин и тобрамицин — 3—5 мг/кг/сут, амикацин и канамицин — 15 мг/кг/сут. При нормальной функции почек сывороточную концентрацию аминогликозидов определяют через 2 сут лечения, затем каждые 3—4 сут. Максимальную концентрацию определяют через 30 мин после в/в и через 1 ч после в/м введения; для гентамицина и тобрамицина она должна быть в пределах 4—10 мкг/мл, для амикацина и канамицина — 20—35 мкг/мл. Так как аминогликозиды плохо проникают в ткань легких, при легочных инфекциях их максимальный уровень должен быть ближе к верхней границе указанного диапазона. Минимальную концентрацию определяют перед очередным введением, для гентамицина и тобрамицина она не должна превышать 2 мкг/мл, для амикацина и канамицина — 10 мкг/мл. Снижение доз необходимо при почечной недостаточности (см. «Фармакологический справочник», приложение Г) и у пожилых.

2. Схема с увеличенным интервалом между введениями упрощает лечение и уменьшает его стоимость, при этом эффективность и токсичность не меняются (Clin Infect Dis 24:786, 1997). Через 6—14 ч после введения первой дозы (гентамицин и тобрамицин — 5 мг/кг, амикацин — 15 мг/кг) определяют сывороточный уровень препарата. На номограмму (см. рис. 13.1) наносят точку, соответствующую времени определения и уровню препарата. В зависимости от того, в какую зону номограммы она попадет, выбирают интервал введения — 24, 36 или 48 ч (разовая доза при этом остается прежней). Такую коррекцию интервала введения повторяют не реже 1 раза в неделю. Если при очередном измерении уровень препарата не определяется и при этом отсутствует клиническое улучшение, переходят на обычную схему. Схема с увеличенным интервалом между введениями не применяется при инфекционном эндокардите и муковисцидозе, а также при массивных отеках, обширных ожогах (более 20% поверхности тела), СКФ < 20 мл/мин и у больных на гемодиализе. У больных с ожирением (вес превышает идеальный более чем на 20%, расчет идеального веса — см. гл. 2, п. II.А) дозу рассчитывают не на фактический вес, а на величину:

Идеальный вес + 0,4 ґ (вес больного – идеальный вес).

Г. Побочное действие. Аминогликозиды нефро- и ототоксичны. Нефротоксическое действие обычно обратимо, но изредка развивается ХПН; необходимо тщательное наблюдение за функцией почек. Ототоксическое действие чаще развивается при длительном (более 14 сут) приеме в сочетании с другими ототоксичными препаратами, например петлевыми диуретиками. Оно проявляется нейросенсорной тугоухостью или вестибулярными нарушениями. Аудиометрию проводят перед началом лечения и в дальнейшем регулярно повторяют.

VII. Антиметаболиты фолиевой кислоты

А. Сульфаниламиды используют при инфекциях мочевых путей, нокардиозе, мягком шанкре, токсоплазмозе, а также местно при ожогах и глазных инфекциях.

1. Фармакокинетика. При приеме внутрь сульфаниламиды всасываются быстро и почти полностью, хорошо проникают в ЦНС. При почечной недостаточности необходимо снижение дозы (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

2. Применение. Сульфафуразол (1 г внутрь каждые 6 ч) применяют при инфекциях мочевых путей. Сульфаметоксазол выводится медленнее, и его можно принимать реже (внутрь 2 раза в сутки, первый раз 2 г, затем по 1 г). Сульфадиазин (1—1,5 г внутрь каждые 6 ч) применяют при нокардиозе и токсоплазмозе.

3. Побочное действие наблюдается в 5—10% случаев. Чаще всего это аллергические реакции — сыпь, лихорадка, реже полиморфная экссудативная эритема и синдром Стивенса—Джонсона. Плохо растворимые препараты (например, сульфадиазин) при приеме в высоких дозах могут кристаллизоваться в почках, вызывая гематурию и даже обструкцию мочевых путей. В таких случаях показан форсированный диурез и иногда — ощелачивание мочи. При дефиците Г-6-ФД возможен гемолиз. В последний месяц беременности сульфаниламиды не применяют — это может привести к билирубиновой энцефалопатии у новорожденного. Исключение составляют беременные со СПИДом, принимающие ТМП/СМК для профилактики пневмоцистной пневмонии, — у них препарат не отменяют на протяжении всей беременности (см. гл. 15, п. VII.Д).

Б. Триметоприм (100 мг внутрь 2 раза в сутки) оказывает бактерицидное действие на многие грамотрицательные бактерии (но не Pseudomonas aeruginosa). В виде монотерапии применяется при инфекциях мочевых путей. Может вызывать мегалобластную анемию, тромбоцитопению и лейкопению.

В. ТМП/СМК — комбинированный препарат триметоприма и сульфаметоксазола в соотношении 1:5. Действует на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий, кроме Pseudomonas aeruginosa и энтерококков. При почечной недостаточности необходимо снижение дозы (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

1. Показания: инфекции мочевых путей, простатит, острый и хронический бронхит, острый средний отит, синуситы, нокардиоз, дизентерия, сальмонеллез. ТМП/СМК — основное средство при инфекциях, вызванных Pneumocystis carinii и Stenotrophomonas maltophilia. Нередко он помогает при тяжелых инфекциях (менингит, остеомиелит), вызванных грамотрицательными палочками, устойчивыми к другим антибактериальным средствам.

2. Применение. При нетяжелых инфекциях ТМП/СМК принимают по 160/800 мг внутрь 2 раза в сутки; при тяжелых — 8/40—20/100 мг/кг/сут внутрь или в/в (суточную дозу разделяют на 2—4 части). При лечении высокими дозами следят за сывороточной концентрацией триметоприма или сульфаметоксазола, особенно у больных с почечной недостаточностью.

3. Побочное действие ТМП/СМК складывается из побочного действия его компонентов (см. гл. 13, пп. VII.А.3 и VII.Б), в частности, в высоких дозах он вызывает мегалобластную анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Редкая идиосинкразическая реакция — асептический менингит. Триметоприм завышает результаты определения креатинина сыворотки. Особенно часто побочное действие проявляется у больных СПИДом.

Г. Триметрексат (45 мг/м² 1 раз в сутки) применяют при тяжелой пневмоцистной пневмонии в случае непереносимости или неэффективности ТМП/СМК. Тяжелые побочные эффекты — угнетение кроветворения, почечная недостаточность, лихорадка, стоматит, поражение печени — нередко заставляют прекратить лечение. Чтобы смягчить эти явления, одновременно всегда назначают фолинат кальция (20 мг/м² в/в или внутрь каждые 6 ч), его отменяют через 3 сут после отмены триметрексата.

VIII. Фторхинолоны — антибиотики бактерицидного действия, хорошо всасываются при приеме внутрь и хорошо переносятся. Действуют на большинство грамотрицательных палочек — в том числе Pseudomonas aeruginosa (но не другие Pseudomonas spp.), а также на многие грамположительные кокки, включая Staphylococcus aureus. Менее чувствительны стрептококки, энтерококки и анаэробы. Пневмококк в последнее время часто оказывается устойчивым, и эффективность монотерапии фторхинолонами при внебольничной пневмонии снижается; возможно, новейшие препараты позволят преодолеть этот недостаток. Гонококк обычно высоко чувствителен, однако попадаются и устойчивые штаммы — так же как среди Pseudomonas aeruginosa и метициллиноустойчивых Staphylococcus aureus. Активность в отношении Legionella pneumophila непостоянна; на Treponema pallidum фторхинолоны не действуют. При почечной недостаточности дозы фторхинолонов уменьшают; детям, беременным и кормящим женщинам их не назначают. Наиболее частое побочное действие — тошнота, рвота, понос; реже встречаются фотосенсибилизация, сыпь и неврологические нарушения: сонливость, головная боль, головокружение, беспокойство. Возможно (особенно при применении эноксацина и ципрофлоксацина) повышение сывороточного уровня теофиллина. Всасывание фторхинолонов ухудшают антациды с алюминием и магнием, сукральфат, препараты железа, кальция и цинка.

А. Норфлоксацин (400 мг внутрь каждые 12 ч) и эноксацин (200—400 мг внутрь каждые 12 ч) используют при инфекциях мочевых путей, прежде всего — вызванных грамотрицательными бактериями. Сывороточная концентрация этих препаратов невысока, поэтому при системных и тяжелых местных инфекциях их не применяют.

Б. Ципрофлоксацин (250—750 мг внутрь каждые 12 ч или 200—400 мг в/в каждые 12 ч) обеспечивает высокую сывороточную концентрацию при приеме внутрь. В отношении грамотрицательных аэробных палочек, включая Pseudomonas aeruginosa, это наиболее активный препарат группы. Применяется при кишечных инфекциях, инфекциях мочевых путей, остеомиелите и пневмонии.

В. Офлоксацин (200—400 мг внутрь или в/в каждые 12 ч) при приеме внутрь всасывается почти полностью, поэтому дозы внутрь и в/в одинаковы. Применяется при инфекциях мочевых путей, простатите, инфекциях, передающихся половым путем, инфекциях дыхательных путей.

Г. Левофлоксацин (250—500 мг внутрь или в/в 1 раз в сутки) используют при инфекциях мочевых путей, кожи, мягких тканей и дыхательных путей.

Д. Ломефлоксацин (400 мг внутрь 1 раз в сутки) применяют при обострении хронического бронхита и инфекциях мочевых путей. При пневмококковых инфекциях не применяется. Возможна фотосенсибилизация: во время лечения и в течение нескольких дней после его окончания необходимо избегать инсоляции.

Е. Спарфлоксацин (начальная доза 400 мг, затем по 200 мг внутрь 1 раз в сутки) применяют при внебольничной пневмонии и обострении хронического бронхита. Возможна фотосенсибилизация: во время лечения и в течение 5 сут после его окончания необходимо избегать инсоляции. Может вызвать удлинение интервала QT.

Ж. Моксифлоксацин (400 мг внутрь 1 раз в сутки) — новый фторхинолон, значительно превосходящий остальные препараты группы по действию на грамположительных возбудителей, в частности стрептококков, энтерококков и пневмококка. Не вызывает фотосенсибилизации и удлинения интервала QT. Применяется при внебольничной пневмонии, бронхите и синуситах.

IX. Метронидазол (250—500 мг внутрь или в/в каждые 8 ч) действует на большинство грамотрицательных анаэробных бактерий, в том числе на Bacteroides spp. и многие виды клостридий. Пептострептококки обычно устойчивы. Эффективен в отношении ряда простейших (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica).

А. Показания. Используется при анаэробных инфекциях, в частности органов брюшной полости и таза, при абсцессах головного мозга. При псевдомембранозном колите применяется внутрь. При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях метронидазол комбинируют с другими антибиотиками.

Б. Фармакокинетика. Почти полностью всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в ткани, в том числе в ЦНС. При тяжелых нарушениях функции печени дозу снижают.

В. Побочное действие: тошнота, сухость и неприятный вкус во рту; антабусная реакция после употребления алкоголя; реже — неврологические нарушения.

Противотуберкулезные средства

В связи с широким распространением лекарственной устойчивости микобактерий сейчас применяется только комбинированная противотуберкулезная терапия с обязательным лабораторным контролем чувствительности возбудителя (см. гл. 14, пп. XXXIX—XL).

X. Препараты первого ряда

А. Изониазид оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii и Mycobacterium bovis.

1. Применение. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает во все ткани, в том числе в ЦНС. Обычная доза — 300 мг внутрь 1 раз в сутки. При применении СКАТ (см. гл. 14, п. XL) препарат удобнее давать в высокой дозе (15 мг/кг, не более 900 мг) 2 раза в неделю.

2. Побочное действие

а. Поражение печени. Бессимптомное повышение активности сывороточных аминотрансфераз в первые месяцы лечения наблюдается у 20% больных, однако гепатит развивается довольно редко. Поражение печени представляет собой идиосинкразическую реакцию, которая встречается преимущественно у больных с алкогольным циррозом печени при ежедневном употреблении алкоголя, а также у пожилых. После отмены препарата гепатит обычно проходит.

б. Нейропатия развивается вследствие авитаминоза B₆; предполагается, что изониазид усиливает его выведение с мочой. Нейропатия обычно встречается при применении высоких доз, у истощенных больных, а также при предрасположенности к нейропатии вследствие сахарного диабета, ХПН и алкоголизма. Во всех этих случаях, а также при беременности и эпилепсии назначают пиридоксин (10—50 мг внутрь 1 раз в сутки).

Б. Рифампицин оказывает бактерицидное действие на большинство видов микобактерий, хорошо всасывается при приеме внутрь и проникает в ткани, включая ЦНС. Обычная доза — 600 мг/сут внутрь, при СКАТ — 600 мг внутрь 2 раза в неделю. Рифампицин метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты и ослабляет действие многих препаратов (см. «Фармакологический справочник», приложение Б). Больного необходимо предупредить, что препарат окрашивает в оранжевый цвет мочу, пот и слезы, при этом могут окраситься и мягкие контактные линзы. Наиболее серьезное осложнение лечения — гепатит, который обычно развивается на фоне уже существующего поражения печени; возможны также сыпь, неврологические и желудочно-кишечные нарушения.

В. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие, хорошо всасывается при приеме внутрь и проникает в ткани, включая ЦНС, метаболизируется в печени. Обычная доза — 15—30 мг/кг/сут внутрь (не более 2 г/сут), при СКАТ — 50—70 мг/кг (не более 4 г) 2 раза в неделю. Может вызвать гепатит и гиперурикемию.

Г. Этамбутол оказывает бактериостатическое действие, в ЦНС проникает довольно слабо. Обычная доза — 15 мг/кг/сут внутрь, в тяжелых случаях — 25 мг/кг/сут, при СКАТ — 50 мг/кг 2 раза в неделю. Выводится преимущественно с мочой, поэтому при почечной недостаточности дозу снижают. Основное побочное действие — неврит зрительного нерва, его ранние проявления — нарушение цветового зрения, снижение остроты зрения и дефекты полей зрения. Частота этого осложнения при дозе 15 мг/кг/сут развивается в 1% случаев, при повышении дозы частота растет. При своевременной отмене препарата зрение восстанавливается. Необходимо наблюдение офтальмолога.

Д. Стрептомицин оказывает бактерицидное действие. Слабо проникает в ЦНС, плохо всасывается при приеме внутрь. Обычная доза — 15 мг/кг/сут в/м, при СКАТ — 25—30 мг/кг (не более 1,5 г) в/м 2 раза в неделю. Препарат довольно токсичен: возможны сыпь, снижение слуха и вестибулярные нарушения, парестезия, реже — поражение почек (см. также гл. 13, п. VI.Г).

XI. Другие препараты — этионамид, циклосерин, аминосалициловая кислота, ципрофлоксацин и амикацин — имеют узкий терапевтический диапазон и применяются только по особым показаниям.

Противовирусные средства

Противовирусные препараты подавляют репликацию вируса, его полное уничтожение возможно только при участии иммунной системы.

XII. Амантадин и римантадин блокируют начальную стадию репликации вируса гриппа A; на вирусы гриппа B и C они не действуют.

А. Показания. Неосложненный грипп A обычно проходит через 3—7 сут и не требует лечения. Амантадин и римантадин назначают только при повышенном риске осложнений гриппа: пожилым, людям с ослабленным иммунитетом, заболеваниями сердца и легких. Профилактически амантадин и римантадин назначают при эпидемии гриппа больным и персоналу в больницах и домах престарелых. Прием начинают немедленно после объявления эпидемии и продолжают на всем ее протяжении (обычно 4—8 нед). Если одновременно с началом приема проводят иммунизацию, его длительность ограничивается сроком, необходимым для формирования иммунитета (около 2 нед). В случае контакта с больным гриппом амантадин и римантадин назначают как можно скорее (не позже 48 ч после появления симптомов); прием заканчивают через 10 сут или через 48 ч после исчезновения симптомов.

Б. Применение. Амантадин (100 мг внутрь 2 раза в сутки) выводится с мочой, поэтому назначать его можно только при сохранной функции почек. У больных старше 65 лет дозу снижают до 100 мг внутрь 1 раз в сутки. Римантадин (200 мг/сут в 1—2 приема) метаболизируется в печени, дозу снижают при заболеваниях печени и у пожилых.

В. Побочное действие наблюдается редко, возможны тошнота, рвота и — главным образом при применении амантадина — неврологические нарушения: спутанность сознания, нарушения речи, зрения и сна.

XIII. Препараты, действующие на герпесвирусы

А. Ацикловир действует на вирусы простого герпеса и varicella-zoster; в отношении латентных герпесвирусов он неэффективен. В высоких дозах in vitro подавляет репликацию вируса Эпштейна—Барр и цитомегаловируса, возможность его клинического применения против этих герпесвирусов неясна.

1. Показания. У больных с сохранным иммунитетом ацикловир применяют при первичном и рецидивирующем герпесе половых органов, тяжелом герпетическом стоматите, герпетическом энцефалите. Относительно вируса varicella-zoster единого мнения нет, во всяком случае ацикловир показан при ветряночной пневмонии, диссеминированной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, и глазной форме опоясывающего лишая. У больных с иммунодефицитом ацикловир применяют для профилактики и лечения всех форм инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster.

2. Фармакокинетика. Ацикловир выводится с мочой, при почечной недостаточности его дозу уменьшают. Чтобы снизить риск острой мочекислой нефропатии, инфузию проводят не быстрее чем за 1 ч.

3. Применение. При тяжелых системных инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, — 5 мг/кг в/в каждые 8 ч; при герпетическом энцефалите и тяжелых инфекциях, вызванных вирусом varicella-zoster, — 10 мг/кг в/в каждые 8 ч. В менее тяжелых случаях: при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, — 400 мг внутрь 3 раза в сутки, при инфекциях, вызванных вирусом varicella-zoster, — 800 мг внутрь 5 раз в сутки.

4. Побочное действие отмечается редко. Встречается острая мочекислая нефропатия, риск выше при почечной недостаточности, обезвоживании и при быстром введении препарата. Возможны повышение активности печеночных ферментов и флебит. В высоких дозах, при почечной недостаточности и у пожилых может вызывать неврологические нарушения (спутанность сознания, тремор).

Б. Валацикловир принимают внутрь, в организме он превращается в ацикловир.

1. Показания: опоясывающий лишай, первичный и рецидивирующий герпес половых органов. Эффективность препарата при других герпетических инфекциях не выяснена.

2. Применение. Опоясывающий лишай — 1000 мг внутрь каждые 8 ч в течение 7 сут. Первичный герпес половых органов — 1000 мг внутрь каждые 12 ч в течение 12 сут. Рецидив герпеса половых органов — 500 мг внутрь каждые 12 ч в течение 5 сут.

3. Побочное действие. Изредка вызывает желудочно-кишечные нарушения, головокружение и головную боль.

В. Фамцикловир — препарат для приема внутрь, действует на вирусы Эпштейна—Барр, простого герпеса и varicella-zoster.

1. Показания: опоясывающий лишай, рецидивы герпеса половых органов. Эффективность при других герпетических инфекциях выясняется.

2. Применение. Опоясывающий лишай — 500 мг внутрь, каждые 8 ч в течение 7 сут. Рецидив герпеса половых органов — 125 мг внутрь каждые 12 ч в течение 5 сут. При почечной недостаточности дозу снижают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

3. Побочное действие наблюдается редко; возможны головная боль, тошнота и понос.

Г. Ганцикловир по действию на цитомегаловирус и вирус Эпштейна—Барр значительно превосходит ацикловир; в отношении вирусов простого герпеса и varicella-zoster активность этих препаратов примерно одинакова.

1. Показания: цитомегаловирусный ретинит у больных с иммунодефицитом, другие цитомегаловирусные инфекции. Больным СПИДом профилактика цитомегаловирусного ретинита проводится пожизненно, ганцикловир с этой целью можно принимать внутрь.

2. Применение. При цитомегаловирусном ретините ганцикловир вводят по 5 мг/кг в/в 2 раза в сутки в течение 14—21 сут, затем переходят на поддерживающую дозу: 6 мг/кг/сут в/в 5 раз в неделю, или 5 мг/кг/сут в/в ежедневно, или 1000 мг внутрь 3 раза в сутки (при приеме внутрь всасывается плохо). При почечной недостаточности дозу снижают.

3. Побочное действие. Возможны преходящие нейтропения и тромбоцитопения — в таких случаях снижают дозу или отменяют препарат. Встречаются также сыпь, спутанность сознания, головная боль, желудочно-кишечные нарушения.

Д. Цидофовир действует на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса и varicella-zoster.

1. Показания: цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом. Эффективность препарата при цитомегаловирусной инфекции другой локализации и у больных без СПИДа не установлена.

2. Применение. Вводят 5 мг/кг в/в: трижды с интервалом 1 нед, затем 1 раз в 2 нед. Для уменьшения нефротоксичности за 3 ч до и через 2 и 8 ч после инфузии дают пробенецид, 1000 мг внутрь; з