Анемии, обусловленные сниженной выработкой эритроцитов
V. Железодефицитная анемия широко распространена во всем мире. В развитых странах ее основные причины — кровопотеря (меноррагия, кровотечения из ЖКТ) и повышенный расход железа (беременность, лактация). Более редкие причины — недостаточное поступление при синдроме нарушенного всасывания и нехватке железа в рационе.
А. Анамнез и физикальное исследование. Основное внимание уделяют поиску источника кровотечения. В тяжелых случаях можно выявить признаки дефицита железа: извращение аппетита (едят лед, крахмал, глину), изредка — спленомегалию, койлонихию и синдром Пламмера—Винсона (глоссит, дисфагия и перепончатый стеноз пищевода).
Б. Лабораторные данные. Средний эритроцитарный объем понижен (вначале, пока гематокрит больше 30%, может оставаться нормальным). При микроскопии мазка выявляют гипохромию эритроцитов, анизоцитоз и пойкилоцитоз: встречаются, в частности, вытянутые и мишеневидные формы. Возможен тромбоцитоз. Наличие дефицита железа можно подтвердить косвенным (ферритин сыворотки) и прямым (биопсия костного мозга) методом.
1. Ферритин сыворотки отражает запас железа в организме. Дефицит железа диагностируют при уровне ферритина ниже 20 нг/мл у мужчин и 10 нг/мл у женщин. Ферритин относится к белкам острой фазы воспаления, поэтому при травмах, опухолях, инфекционных и воспалительных заболеваниях результат может оказаться нормальным даже при существенном дефиците железа. Другая причина повышения уровня ферритина — поражение печени, которая содержит много этого белка. В любом случае уровень ферритина более 200 нг/мл практически исключает дефицит железа. Менее надежные признаки дефицита железа — снижение уровня сывороточного железа (< 60 мкг%) и повышение железосвязывающей способности сыворотки (> 420 мкг%).
2. Биопсия костного мозга применяется, если подозрения на дефицит железа сохраняются несмотря на нормальный уровень ферритина. Отрицательный результат окраски на железо прямо указывает на его дефицит. Другой способ подтвердить диагноз — провести пробный курс лечения препаратами железа.
В. Лечение заключается в назначении препаратов железа внутрь или парентерально (диета может только компенсировать физиологические потери железа, но не способна восстановить его утраченный запас). Об успехе лечения свидетельствует повышение числа ретикулоцитов через 5—10 сут и нормализация уровня гемоглобина через 1—2 мес. Самая частая причина неудачи лечения — несоблюдение назначений, возможны также плохое всасывание железа, продолжающееся кровотечение, наличие дополнительных причин анемии.
1. Препараты железа для приема внутрь. Обычно применяют железа (II) сульфат, 325 мг внутрь до еды 3 раза в сутки. Препарат продолжают принимать и после нормализации уровня гемоглобина — до нормализации ферритина сыворотки, обычно около 6 мес. Примерно у четверти больных возникают желудочно-кишечные нарушения: запор, понос, боль в животе и тошнота. Чтобы уменьшить эти явления, препарат сначала принимают во время еды в небольшой дозе и лишь потом переходят на прием натощак в высокой дозе. Железа (II) глюконат и фумарат переносятся лучше, но стоят дороже. Препараты длительного действия и в кишечно-растворимой оболочке лучше не применять. Всасывание железа улучшает витамин C.
2. Комплекс декстран—железо — единственный препарат железа для парентерального введения. Его применяют в следующих случаях: 1) нарушено всасывание железа (хронические воспалительные заболевания кишечника, синдром нарушенного всасывания), 2) потребность в железе слишком высока, чтобы ее можно было удовлетворить приемом внутрь (например, при продолжающемся кровотечении), 3) плохая переносимость препаратов железа внутрь. В 1 мл комплекса декстран—железо содержится 50 мг железа. Общую дозу (в мл) вычисляют по формуле: 0,09 ґ (14,8 – гемоглобин, г%) ґ вес тела, кг, в большинстве случаев она составляет 20—40 мл. Комплекс декстран—железо можно вводить в/в и в/м. Поскольку препарат может вызвать анафилаксию, в обоих случаях предварительно вводят пробную дозу (0,5 мл), после чего наблюдают за больным в течение часа. При обычной схеме комплекс декстран—железо вводят 1 раз в неделю по 1 мл в каждую ягодицу. Чтобы препарат не попал в подкожную клетчатку (от этого образуются пигментные пятна), кожу перед инъекцией смещают. При другой схеме всю дозу вводят в/в за один раз. Препарат разводят в 250—500 мл 0,9% NaCl и вводят инфузионным насосом со скоростью 6 мг железа в минуту (инфузия занимает 2—6 ч). Через несколько дней после введения иногда развиваются миалгия, артралгия, лихорадка, кожный зуд и увеличение лимфоузлов, эти явления быстро проходят при назначении НПВС.
3. Переливания эритроцитарной массы показаны только больным с церебральным атеросклерозом, сердечной и легочной недостаточностью. Для восполнения запаса железа переливания не применяют.
VI. Анемия при хронических заболеваниях. В стационарах это самый частый вид анемии, хотя среди населения в целом она уступает по распространенности железодефицитной анемии. Причиной могут быть самые разные заболевания — инфекционные, воспалительные, онкологические и аутоиммунные. Патогенез неизвестен, предполагается совместное действие сниженной доставки железа в костный мозг, сниженной выработки эритропоэтина и угнетения костного мозга цитокинами.
А. Клиническая картина определяется основным заболеванием, анемия редко выходит на первый план.
Б. Лабораторные данные. Анемия умеренная, нормоцитарная, реже микроцитарная. Уровень сывороточного железа снижен, однако железосвязывающая способность сыворотки также снижена, а уровень ферритина повышен, что позволяет отличить анемию от железодефицитной. В сомнительных случаях показано исследование костного мозга, которое выявляет достаточный запас железа.
В. Лечение направлено на основное заболевание. Отменяют миелотоксичные препараты, обеспечивают полноценное питание.Эпоэтин альфа (12,5—250 МЕ/кг п/к 3 раза в неделю) эффективен независимо от исходного уровня эритропоэтина, однако необходимости в нем обычно не возникает.
VII. Талассемии — группа наследственных болезней, в основе которых лежит снижение выработки альфа- или бета-цепей гемоглобина (нормальный гемоглобин состоит из двух альфа- и двух бета-цепей). Заболевание встречается среди выходцев из Средиземноморья, Африки, с Ближнего Востока, из Индии и Юго-Восточной Азии.
А. Бета-талассемия вызвана нарушением выработки бета-цепей гемоглобина. Большинство клинических проявлений обусловлено накоплением избытка альфа-цепей, чрезвычайно токсичных для клетки. Отложение альфа-цепей в предшественниках эритроцитов ведет к нарушению их созревания и гибели в костном мозге (неэффективный эритропоэз). Те эритроциты, которые все-таки образуются, дефектны и быстро разрушаются селезенкой. Выработка эритропоэтина в ответ на анемию стимулирует костный мозг, который разрастается, деформируя и разрушая кости. Усиленное всасывание железа и постоянные переливания крови приводят к гемосидерозу. Клиническая классификация бета-талассемии основана на тяжести заболевания.
1. Большая бета-талассемия (анемия Кули) развивается у гомозигот, протекает крайне тяжело, требуя постоянных переливаний крови для поддержания жизни. Заболевание начинается в возрасте 6—9 мес, когда обнаруживается задержка роста, выраженная микроцитарная анемия, увеличение печени и селезенки. В дальнейшем, если не начать переливаний крови, поражение костей, сердечная недостаточность и инфекционные осложнения быстро приводят к смерти.
2. Промежуточная бета-талассемия сходна с большой бета-талассемией, но протекает несколько более благоприятно. Анемия умеренная (уровень гемоглобина 7—10 г%). Для поддержания жизни переливаний крови не требуется.
3. Малая бета-талассемия развивается у гетерозигот и проявляется только умеренной микроцитарной анемией.
Б. Альфа-талассемия развивается при нарушении выработки альфа-цепей гемоглобина. Из-за избытка бета-цепей наряду с нормальным гемоглобином образуется гемоглобин, состоящий из четырех бета-цепей (гемоглобин H). Присутствие этого гемоглобина в эритроците снижает его устойчивость к различным повреждающим факторам, в результате развивается гемолитическая анемия. Альфа-цепи гемоглобина кодируются двумя парами генов; клиническая картина определяется тем, сколько из них продолжает функционировать. Состояние, при котором ни один из генов не функционирует, несовместимо с жизнью, и плод погибает внутриутробно. Если функционирует один ген, развивается гемоглобинопатия H — гемолитическая анемия, клинически сходная с недостаточностью Г-6-ФД. Следует учитывать, что гемоглобин H функционально неполноценен, поэтому измерение уровня гемоглобина дает преуменьшенное представление о тяжести анемии. Если функционируют два или три гена, заболевание протекает бессимптомно или с умеренной анемией.
В. Лечение. При малой бета-талассемии лечения не требуется, это же касается и альфа-талассемии — за исключением гемоглобинопатии H, при которой необходимо избегать препаратов, провоцирующих гемолиз (в тяжелых случаях прибегают также к спленэктомии и переливаниям эритроцитарной массы). Основу терапии большой бета-талассемии составляют переливания эритроцитарной массы, спленэктомия и борьба с последствиями этих мероприятий — гемосидерозом и инфекционными осложнениями. Наиболее сложную задачу представляет лечение промежуточной талассемии; необходимость тщательно соизмерять пользу и вред переливаний требует участия квалифицированного специалиста.
1. Переливания эритроцитарной массы не только поддерживают жизнь, но и предотвращают поражение костей. Гемоглобин следует поддерживать на уровне не менее 9 г%, обычно для этого достаточно переливать 1 дозу каждые 2—3 нед или 2 дозы 1 раз в месяц.
2. Спленэктомия устраняет основной очаг разрушения эритроцитов, что снижает потребность в переливаниях эритроцитарной массы. Показанием служит увеличение потребности в переливаниях в 1,5 раза. Спленэктомия резко повышает риск сепсиса. За 1 мес до операции вводят пневмококковую вакцину и вакцину против Haemophilus influenzae; после спленэктомии иногда назначают постоянный прием антибиотиков. У детей до 5 лет риск сепсиса особенно велик, спленэктомию им не проводят.
3. Комплексобразующие средства. Способность организма выводить железо невелика, поэтому переливания эритроцитарной массы приводят к его накоплению в количествах, многократно превышающих нормальный запас, то есть к гемосидерозу. Отложение железа в органах ведет к сердечной недостаточности, сахарному диабету, гипогонадизму, поражению печени. Избежать гемосидероза позволяетдефероксамин. Терапию начинают в возрасте 5—6 лет. Суточную дозу (50—100 мг/кг) вводят за 8—12 ч п/к с помощью специального насоса. Если такого насоса нет, препарат вводят в/в через постоянный катетер с той же скоростью (Am J Hematol 41:61, 1992). Дефероксаминпереносится хорошо, но при длительном применении снижает сопротивляемость инфекциям и может вызвать поражение зрительного и преддверно-улиткового нерва. Перед началом терапии и затем ежегодно проверяют слух и направляют больного к офтальмологу. Иногда, чтобы усилить выведение железа под действием дефероксамина, дополнительно назначают витамин C, 100 мг/сут внутрь.
4. Трансплантация костного мозга сопряжена со значительным риском, но в случае успеха ведет к излечению. Она показана больным с большой бета-талассемией при наличии подходящего донора.
VIII. Апластическая анемия развивается в результате поражения стволовых клеток, ведущего к угнетению и полной остановке кроветворения. Известно большое число факторов, вызывающих апластическую анемию, при этом каждый из них вызывает ее крайне редко. Примерно в 20% случаев отмечается связь с приемом лекарственных средств различных групп, контактом с бензолом и инсектицидами. Еще в 10% случаев апластическая анемия вызывается вирусами — гепатита, особенно G, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна—Барр. Не исключена роль ионизирующего излучения и некоторых других факторов, однако в большинстве случаев причина остается неизвестной.
А. Клиническая картина определяется панцитопенией. Первыми появляются симптомы анемии и тромбоцитопении (слабость, кровоточивость), затем присоединяются инфекционные осложнения, вызванные нейтропенией, — они обычно и приводят к смерти, которая наступает через 1—2 года после начала болезни. Диагноз подтверждают гистологическим исследованием костного мозга, выявляющим замещение кроветворной ткани жировой.
Б. Лечение проводят в специализированных стационарах. Основной метод лечения — трансплантация костного мозга, приводящая к излечению в 60—70% случаев. В отсутствие подходящего донора применяют циклоспорин и антилимфоцитарный глобулин. Поддерживающая терапия сводится к лечению инфекционных осложнений, переливаний эритроцитарной массы желательно избегать. Кортикостероиды неэффективны.
IX. Миелодиспластические синдромы (ранее их называли предлейкозом) — разнородная группа заболеваний, характеризующихся неэффективным гемопоэзом: клеточные элементы интенсивно образуются в костном мозге, но гибнут, не достигая зрелости и не попадая в кровь. Миелодиспластические синдромы возникают от неизвестных причин либо вызваны ионизирующим излучением, бензолом и противоопухолевыми препаратами, особенно алкилирующими. К миелодиспластическим синдромам относятся и приобретенные формысидеробластной анемии. Первичный дефект при этом заболевании заключается в нарушении синтеза гема. Эритробласт повреждается избытком железа, которое не включается в гем и накапливается в митохондриях.
А. Клиническая картина. Вначале преобладают симптомы анемии, которые нарастают довольно медленно и часто остаются незамеченными. В дальнейшем развивается панцитопения, возможен переход в острый миелолейкоз.
Б. Лабораторные данные. Среди эритроцитов нормального размера присутствуют макроциты, так что средний эритроцитарный объем оказывается слегка повышенным (для сидеробластной анемии характерен микроцитоз). Почти всегда имеется тромбоцитопения или лейкопения. Диагноз подтверждают исследованием костного мозга.
В. Лечение главным образом поддерживающее. Отменяют миелотоксические препараты и назначают полноценное питание. При необходимости переливают эритроцитарную массу; после переливания 50—100 доз начинают введение дефероксамина (см.гл. 19, п. VII.В.3).
1. Пиридоксин (50—200 мг/сут внутрь) помогает только при некоторых формах, но пробный курс стоит провести в любом случае.
2. Эпоэтин альфа (100—300 МЕ/кг п/к 3 раза в неделю) уменьшает потребность в переливаниях эритроцитарной массы. Как правило, он эффективен при исходно сниженном уровне эритропоэтина в крови.
3. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим, 1—5 мкг/кг/сут п/к) показан при нейтропении, кроме того, он усиливает действие эритропоэтина (Blood 87:4076 1996).
4. Химиотерапия при миелодиспластических синдромах, как правило, не эффективна; при трансформации в острый лейкоз полные ремиссии достигаются редко.
5. Трансплантация костного мозга показана больным не старше 50 лет при наличии подходящего донора.
X. Мегалобластная анемия чаще всего развивается при авитаминозе B12 и дефиците фолиевой кислоты. Эти вещества необходимы для синтеза ДНК, поэтому при их нехватке страдают быстро делящиеся клетки, в первую очередь костного мозга. При авитаминозе B12, кроме того, поражается нервная система. Дефицит фолиевой кислоты развивается быстро, за несколько месяцев. Его причинами могут быть: 1) сниженное поступление (при алкоголизме), 2) нарушенное всасывание, 3) повышенный расход (гемолиз, беременность).Авитаминоз B12 развивается долгие годы, так как его запас в организме намного превышает суточный расход. Причинами могут быть нарушенное всасывание (атрофический гастрит, гастрэктомия, недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, воспаление или резекция подвздошной кишки) и повышенное потребление витамина B12 кишечной микрофлорой или гельминтами. Сниженное поступление как причина авитаминоза B12 в наше время не встречается. Лекарственные средства (триметоприм, пириметамин,метотрексат, сульфасалазин, пероральные контрацептивы, противосудорожные средства) нарушают метаболизм фолиевой кислоты либо непосредственно синтез ДНК.
А. Анамнез и физикальное исследование. Преобладают симптомы анемии, возможны также глоссит, желтуха и спленомегалия. При авитаминозе B12 могут быть симптомы поражения нервной системы: снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, атаксия, парестезия, нарушения сознания и деменция. Изредка неврологические нарушения встречаются и в отсутствие анемии.
Б. Лабораторные данные. Средний эритроцитарный объем повышен, возможна лейкопения и тромбоцитопения. В мазках крови выявляют анизоцитоз, пойкилоцитоз и макроовалоцитоз; как правило, присутствуют гиперсегментированные нейтрофилы (с ядром из 5 и более сегментов). Характерно повышение уровня непрямого билирубина и активности ЛДГ сыворотки.
1. Уровень витамина B12 и фолиевой кислоты определяют до начала лечения. Уровень фолиевой кислоты в эритроцитах — более точный показатель запасов фолиевой кислоты в организме, чем ее содержание в сыворотке, особенно после начала терапии.
2. Содержание метилмалоновой кислоты и гомоцистеина определяют, если подозрение на авитаминоз B12 и дефицит фолиевой кислоты сохраняется, несмотря на их нормальное содержание в крови. При авитаминозе B12 повышено содержание и метилмалоновой кислоты, и гомоцистеина, а при дефиците фолиевой кислоты — только гомоцистеина.
3. Проба Шиллинга (дают меченный витамин B12 внутрь, вводят высокую дозу немеченного витамина п/к, чтобы заблокировать тканевое поглощение, и определяют витамин B12 в моче) позволяет выявить нарушение всасывания витамина B12. На практике проба применяется редко.
4. Стернальная пункция позволяет исключить миелодиспластические синдромы и гемобластозы, которые иногда дают сходную картину крови.
В. Лечение заместительное. Необходимость в переливаниях эритроцитарной массы возникает редко. В первые 2 сут лечения иногда приходится назначать препараты калия, так как его содержание в плазме может снизиться до опасного уровня. Через неделю развивается ретикулоцитоз, затем начинает повышаться уровень гемоглобина, он нормализуется через 6—8 нед. Частая причина недостаточной эффективности лечения — сопутствующий дефицит железа (встречается в трети случаев). Эмпирическая терапия только фолиевой кислотой недопустима: при нераспознанном дефиците витамина B12 она может улучшить картину крови, в то время как поражение нервной системы будет прогрессировать.
1. Фолиевая кислота, 1 мг/сут внутрь, при нарушении всасывания — до 5 мг/сут. Лечение продолжают до полного устранения дефицита фолиевой кислоты.
2. Цианокобаламин (витамин В12), 1 мг/сут в/м в течение 7 сут, затем 1 мг в/м 1 раз в неделю в течение 1—2 мес или до нормализации уровня гемоглобина, затем 1 мг в/м 1 раз в месяц.
XI. Анемия при ХПН. Основная причина анемии при ХПН — снижение выработки эритропоэтина.
А. Лабораторные данные. Гематокрит обычно 20—30%, средний эритроцитарный объем в пределах нормы. Эритроциты нормохромны. В мазках крови встречаются сморщенные эритроциты с треугольными и шпоровидными выступами (эхино- и акантоциты).
Б. Эпоэтин альфа (человеческий рекомбинантный эритропоэтин) коренным образом изменил лечение анемии при ХПН, устранив необходимость переливаний эритроцитарной массы. Эпоэтин альфа назначают при анемии на любой стадии ХПН. Препарат улучшает общее самочувствие, аппетит, уменьшает утомляемость, апатию и нарушения сна.
1. Дозы. Больным на гемодиализе эпоэтин альфа вводят в/в, остальным — п/к. Начальная доза — 50—100 МЕ/кг 2—3 раза в неделю. Когда гематокрит достигает 32% (в 97% случаев это происходит через 12 нед лечения), дозу снижают и в дальнейшем подбирают так, чтобы поддерживать гематокрит на этом уровне.
2. Побочное действие. При устранении анемии может усиливаться артериальная гипертония.
3. Неэффективность эпоэтина альфа может быть обусловлена сопутствующим дефицитом железа, миелофиброзом (из-за вторичного гиперпаратиреоза), кровопотерей, хроническими воспалительными заболеваниями и интоксикацией алюминием.
XII. Анемия при ВИЧ-инфекции встречается часто, причины ее многообразны. Практически наиболее важны инфекции (Mycobacterium avium-intracellulare и парвовирус B19) и зидовудин.
А. Mycobacterium avium-intracellulare часто вызывает анемию, которая может быть единственным проявлением инфекции. Лечение — см. гл. 15, пп. VI.А.4 и VII.В.2.
Б. Парвовирус B19 при ВИЧ-инфекции поражает костный мозг, разрушая предшественники эритроцитов. Диагноз устанавливают с помощью ПЦР. В прошлом единственным лечением были постоянные переливания крови. Как оказалось (Ann Intern Med 113:926, 1990), инфекция может быть излечена иммуноглобулином для в/в введения (400 мг/кг в/в ежедневно в течение 5—10 сут). В дальнейшем для предупреждения рецидивов препарат вводят в той же дозе каждые 4 нед.
В. Зидовудин всегда вызывает макроцитарную анемию, ее лечат эпоэтином альфа (100—200 МЕ/кг п/к 3 раза в неделю), однако при повышенном уровне эндогенного эритропоэтина (> 500 мМЕ/мл) лечение неэффективно (Ann Intern Med 117:739, 1992).
