А. Класс Ia

1. Хинидин обладает средней эффективностью при предсердной и желудочковой экстрасистолии, при мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (восстановление синусового ритма и предупреждение пароксизмов). Для предупреждения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в большинстве случаев неэффективен.

а. Дозы. Насыщающая доза хинидина сульфата — 600—1000 мг внутрь в несколько приемов в течение 6—10 ч, поддерживающая — 200 мг внутрь каждые 6 ч, максимальная — 2,4 г/сут. Препараты длительного действия — хинидина глюконат и хинидина полигалактуронат (в наименьшей степени раздражает слизистую желудка) — принимают каждые 8—12 ч. В/в введение хинидина почти не применяется, поскольку чревато падением АД.

б. Фармакокинетика. Хинидина сульфат и хинидина глюконат всасываются почти полностью. Концентрация хинидина в сыворотке достигает максимума через 90 мин после приема хинидина сульфата и через 3—4 ч после приема хинидина глюконата. T_1/2 хинидина — 5—8 ч, у пожилых людей и при печеночной недостаточности он выводится значительно дольше, а при сердечной и почечной недостаточности его выведение почти не замедляется. Терапевтическая концентрация — 1,3—5 мкг/мл.

в. Побочные эффекты нередко настолько выражены, что требуют отмены хинидина. Самые частые — тошнота, рвота, понос, боль в животе, снижение аппетита. Иногда наблюдаются симптомы отравления хинином — шум в ушах, снижение слуха, нарушения зрения, оглушенность, спутанность сознания, психоз. Аллергия проявляется сыпью, лихорадкой, тромбоцитопенией и гемолитической анемией. В 1—3% случаев хинидин оказывает аритмогенное действие, часто в виде пируэтной тахикардии; гипокалиемия, гипомагниемия, дисфункция левого желудочка еще больше увеличивают ее риск. Если интервал QT удлиняется более чем на 25% или QT_c достигает 0,50 с (см. гл. 7, п. V.Б.6), хинидин, как и все остальные препараты класса Ia, отменяют. Если же у больного уже были пароксизмы пируэтной тахикардии, препараты этого класса вообще не назначают. При имеющихся нарушениях проводимости сердца хинидин способен еще усугубить их, однако из-за своего парасимпатолитического действия он может и улучшить АВ-проведение, поэтому при мерцательной аритмии и трепетании предсердий надо сначала снизить ЧСС (см. гл. 7, пп. V.А.7—8), а потом уже назначать хинидин.

г. Лекарственные взаимодействия: увеличивает концентрацию дигоксина в сыворотке почти вдвое, усиливает действие варфарина. Фенобарбитал и фенитоин заметно укорачивают действие хинидина.

2. Прокаинамид обладает сходным с хинидином электрофизиологическим и терапевтическим действием. Кроме того, для купирования желудочковой тахикардии в/в введение прокаинамида столь же эффективно, сколь и лидокаина (Circulation 80:652, 1989). Основной метаболит, N-ацетилпрокаинамид, действует подобно средствам класса III.

а. Дозы. Насыщающая доза — 750—1000 мг внутрь, поддерживающая — 2—4 г/сут в несколько приемов. Препараты длительного действия принимают 2—4 раза в сутки.

б. В/в введение чревато падением АД, поэтому скорость его не должна превышать 50 мг/мин. Введение продолжают до восстановления синусового ритма либо до расширения комплекса QRS на 50%. Насыщающая доза — до 17 мг/кг, поддерживающая — 2—5 мг/мин (см. приложение Б).

в. Фармакокинетика. После приема внутрь концентрация препарата в сыворотке достигает максимума через 1 ч, после в/в введения — немедленно. Прокаинамид выводится печенью и почками. В печени прокаинамид подвергается ацетилированию, примерно 50% его превращается в N-ацетилпрокаинамид (который выводится почками в неизмененном виде), у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов этот процесс резко замедлен, что ведет к накоплению прокаинамида и увеличивает риск побочного действия. T_1/2 прокаинамида — 3 ч, при сердечной и почечной недостаточности он выводится значительно дольше. T_1/2 N-ацетилпрокаинамида — 6—8 ч, при тяжелой почечной недостаточности — до 70 ч. Терапевтическая концентрация прокаинамида — 4—10 мкг/мл, а вместе с N-ацетилпрокаинамидом — 6—20 мкг/мл. Риск побочного действия резко возрастает при их суммарной концентрации выше 30 мкг/мл.

г. Побочные эффекты. У 30% больных (преимущественно у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов) развивается волчаночный синдром, он проявляется лихорадкой, плевритом, перикардитом, гепатомегалией, артралгией; поражения почек при нем обычно нет. После отмены прокаинамида волчаночный синдром проходит. У 75% больных, длительно получающих прокаинамид, в крови появляются антинуклеарные антитела (титр их часто высокий), но отмены препарата это не требует. Возможен агранулоцитоз (аллергическая реакция замедленного типа). Аритмогенное действие и изменения ЭКГ — как у хинидина (см. гл. 7, п. VII.А.1.в).

3. Дизопирамид обладает сходным с хинидином электрофизиологическим и терапевтическим действием. Возможно, дизопирамид способен предотвращать нейрогенные обмороки (Am J Cardiol 65:1339, 1990), но в клинических испытаниях это подтвердить не удалось (J Am Coll Cardiol 22:1843, 1993).

а. Дозы. Поддерживающая доза — 100—300 мг внутрь каждые 6—8 ч, препараты длительного действия принимают каждые 12 ч. При печеночной и сердечной недостаточности и при умеренной почечной недостаточности (СКФ і 40 мл/мин) максимальная доза — 100 мг внутрь каждые 6 ч. При СКФ < 40 мл/мин начинают с насыщающей дозы, 200 мг внутрь, затем назначают по 100 мг внутрь 2 раза в сутки (если СКФ і 15 мл/мин) или 1 раз в сутки (если СКФ < 15 мл/мин).

б. Фармакокинетика. После приема внутрь концентрация препарата в сыворотке достигает максимума через 1 ч. T_1/2 — 4—10 ч, терапевтическая концентрация — 2—5 мкг/мл.

в. Побочные эффекты. Дизопирамид обладает самым сильным из препаратов класса Ia отрицательным инотропным действием и способен вызвать или усугубить сердечную недостаточность. Дизопирамид обладает также выраженным парасимпатолитическим действием: вызывает сухость во рту, задержку мочи, запоры, нечеткость зрения, боль в животе, обострение глаукомы, угнетение бронхиальной секреции, при миастении — криз. Возможна также гипогликемия, особенно на фоне почечной недостаточности. Аритмогенное действие и изменения ЭКГ — как у хинидина (см. гл. 7, п. VII.А.1.в).

Б. Класс Ib

1. Лидокаин эффективен при желудочковых тахиаритмиях, особенно у больных инфарктом миокарда. В прошлом лидокаин вводили при инфаркте миокарда и с профилактической целью, но сейчас это делать перестали (Arch Intern Med 149:2694, 1989).

а. Дозы. Сначала — 1 мг/кг в/в струйно, затем 0,5 мг/кг в/в струйно каждые 8—10 мин до достижения эффекта или общей дозы 3 мг/кг, затем переходят на в/в инфузию со скоростью 2—4 мг/мин (см. приложение Б). При сердечной, печеночной недостаточности, при шоке и у лиц старше 70 лет скорость в/в инфузии — 1—2 мг/мин. В ходе СЛР, пока не установлен венозный катетер, можно вводить препарат в/м (300 мг) или эндотрахеально (5 мг/кг).

б. Фармакокинетика. T_1/2 у здоровых людей — 1—2 ч, при неосложненном инфаркте — 4 ч, при инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью, — 10 ч, а при кардиогенном шоке — еще больше. Выведение лидокаина также замедляется при длительной инфузии, у пожилых, при печеночной недостаточности, при приеме пропранолола и циметидина. При длительной инфузии лидокаина необходимо следить за его концентрацией в сыворотке. Терапевтическая концентрация — 2—6 мкг/мл, но побочные эффекты возможны даже при более низкой концентрации.

в. Побочные эффекты. Токсическое действие на ЦНС проявляется судорогами, нарушениями сознания, изредка — остановкой дыхания и проходит после отмены препарата. Отрицательное инотропное действие может проявиться только при использовании высоких доз. Возможна остановка синусового узла, АВ-блокада и асистолия. Введение лидокаина при мерцательной аритмии и трепетании предсердий может вызвать увеличение ЧСС.

2. Мексилетин похож на лидокаин по химической структуре и обладает сходным с ним электрофизиологическим действием, но в целом менее эффективен. Монотерапия мексилетином для предотвращения устойчивой желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков малоэффективна, иногда мексилетин назначают в сочетании с препаратами класса Ia. Главная область применения мексилетина — предупреждение пируэтной тахикардии.

а. Дозы. Насыщающая доза — 400 мг внутрь, поддерживающая — 200 мг внутрь каждые 8 ч. Менять дозу можно не чаще чем каждые 2—3 сут. Применяя мексилетин в сочетании с препаратами классов Ia и III, можно каждый из них назначать в меньшей дозе.

б. Фармакокинетика. Концентрация в сыворотке достигает максимума через 2—4 ч после приема. Мексилетин выводится печенью (90%) и в неизмененном виде — почками (10%). T_1/2 у здоровых людей — 10 ч, при печеночной недостаточности и инфаркте миокарда — 20 ч и более. Терапевтический диапазон узок: терапевтическая концентрация — 0,75—2 мкг/мл, токсическая — более 2 мкг/мл.

в. Побочные эффекты. Токсическое действие на ЦНС проявляется тремором, головокружением, нечеткостью зрения, при высокой сывороточной концентрации мексилетина могут появиться дизартрия, диплопия, нистагм и нарушения сознания. Часто встречаются тошнота и рвота. Аритмогенное действие (в частности, лекарственная пируэтная тахикардия) не столь выражено, как у препаратов классов Ia и III.

г. Лекарственные взаимодействия. Мексилетин нельзя применять в сочетании с лидокаином из-за усиления токсичности последнего. Мексилетин увеличивает концентрацию теофиллина в сыворотке. Рифампицин и фенитоин усиливают метаболизм мексилетина в печени, тем самым понижая его концентрацию в сыворотке.

3. Токаинид ранее назначали для предотвращения желудочковых тахиаритмий, в том числе в сочетании с препаратами класса Ia, но он оказался малоэффективен.

а. Дозы: 400—600 мг внутрь 3 раза в сутки.

б. Фармакокинетика. Концентрация в сыворотке достигает максимума через 2 ч после приема. T_1/2 — 10—14 ч, при инфаркте миокарда выведение замедляется. Терапевтический диапазон узок: терапевтическая концентрация — 4—10 мкг/мл, токсическая — более 10 мкг/мл.

в. Побочные эффекты. Токсическое действие на ЦНС — как у мексилетина. Часто встречаются тошнота и рвота. Токаинид оказывает побочное действие на легкие (пневмонит, пневмосклероз, фиброзирующий альвеолит), может вызвать агранулоцитоз, лейкопению, апластическую анемию и тромбоцитопению (в 0,1—0,2% случаев), поэтому нужно следить за анализами крови: в первые 3 мес их проводят еженедельно, а затем ежемесячно.

4. Фенитоин в основном применяют при гликозидной интоксикации, реже — при врожденном удлинении интервала QT. Дозы: насыщающая — 250 мг в/в в течение 10 мин (максимальная скорость введения — 50 мг/мин), затем (если позволяет АД) каждые 5 мин вводят по 100 мг до достижения эффекта или общей дозы 1 г, при этом тщательно следят за ЭКГ, АД и неврологическим статусом. Длительную в/в инфузию проводить не рекомендуется (см. гл. 26, п. XVIII.Б.2).

5. Морацизин по химической структуре похож на фенотиазины, по электрофизиологическому действию — одновременно на препараты классов Ia и Ib. Морацизин иногда используют для лечения желудочковых аритмий, но для предупреждения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков он малоэффективен.

а. Дозы: 200—300 мг внутрь 3 раза в сутки.

б. Побочные эффекты. У 3% больных проявляется аритмогенное действие морацизина (N Engl J Med 327:227, 1992). Другие побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, тремор, депрессия, головная боль, головокружение, дурнота, нистагм.

в. Лекарственные взаимодействия. Морацизин снижает концентрацию теофиллина в сыворотке.

В. Класс Ic

1. Флекаинид в целом более эффективен, чем другие препараты класса I, для лечения мерцательной аритмии, трепетания предсердий и пароксизмальных наджелудочковых тахикардий. Эффективен он и при желудочковых аритмиях, но тут его применение сильно ограничено опасностью аритмогенного действия и внезапной смерти (N Engl J Med 324:781, 1991).

а. Дозы. Начинают с 50—100 мг внутрь 2 раза в сутки, затем дозу увеличивают каждые 4 сут на 100 мг/сут до достижения эффекта или максимальной дозы 400 мг/сут. При использовании более высоких доз резко увеличивается риск побочного действия, особенно при сердечной и почечной недостаточности.

б. Фармакокинетика. Терапевтическая концентрация в сыворотке — 0,4—0,9 мкг/мл. T_1/2 — 20 ч, при сердечной и почечной недостаточности он выводится дольше.

в. Побочные эффекты. Флекаинид сильно замедляет внутрисердечное проведение. Нормальным на фоне его приема считается удлинение интервалов PQ и QRS на 20%. Если же они удлиняются на 50%, то отменять флекаинид не надо, но необходимо тщательно следить за ЭКГ. Показания к отмене флекаинида или уменьшению дозы: PQ і 0,3 с, QRS і 0,2 с, двухпучковая блокада ножек пучка Гиса, АВ-блокада 2-й степени и полная АВ-блокада. Аритмогенное действие наблюдается у 5%, чаще при желудочковых аритмиях, на фоне органических заболеваний сердца и при концентрации флекаинида в сыворотке выше 1 мкг/мл. При мерцательной аритмии и трепетании предсердий, прежде чем использовать флекаинид, надо снизить ЧСС: описаны случаи перехода мерцательной аритмии в трепетание предсердий с АВ-проведением 1:1. Из-за отрицательного инотропного действия флекаинид может усугубить сердечную недостаточность. Флекаинид увеличивает порог дефибрилляции и ЭКС, иногда вдвое, что вынуждает при его применении у больных с имплантированными дефибрилляторами и кардиостимуляторами менять ранее подобранную силу электрических импульсов. Другие побочные эффекты: оглушенность, нечеткость зрения, дурнота, тошнота, головная боль, раздражительность.

г. Лекарственные взаимодействия. Несколько увеличивает концентрацию дигоксина и пропранолола в сыворотке. Пропранолол, в свою очередь, увеличивает концентрацию флекаинида. Ее также увеличивает амиодарон, поэтому дозу флекаинида при их совместном использовании уменьшают на треть.

2. Пропафенон похож на флекаинид по химической структуре и обладает сходным терапевтическим действием (см. гл. 7, п. VII.В.1). Электрофизиологические свойства — как у других препаратов класса Ic и, отчасти, — бета-адреноблокаторов.

а. Дозы. Начинают со 150 мг внутрь 3 раза в сутки, затем дозу увеличивают каждые 3—4 сут до достижения эффекта или максимальной дозы 900 мг/сут. На фоне почечной недостаточности необходима осторожность: активные метаболиты пропафенона выводятся почками. При печеночной недостаточности дозы на 20—30% ниже.

б. Фармакокинетика. Концентрация в плазме достигает максимума через 2—3 ч после приема. Препарат выводится печенью. Биодоступность растет с увеличением дозы: утроение дозы приводит к десятикратному повышению концентрации в плазме. Терапевтическая концентрация — 0,2—1,5 мкг/мл. Концентрация в плазме, однако, мало соответствует силе действия препарата.

в. Побочные эффекты. Аритмогенное действие — как у флекаинида (см. гл. 7, п. VII.В.1). Пропафенон, кроме того, обладает некоторыми побочными эффектами бета-адреноблокаторов, в частности вызывает бронхоспазм. Из-за отрицательного инотропного действия может вызвать или усугубить сердечную недостаточность. Другие побочные эффекты: дурнота, тошнота, нарушение вкусовых ощущений, нечеткость зрения.

г. Лекарственные взаимодействия. Увеличивает концентрацию дигоксина в сыворотке, усиливает действие бета-адреноблокаторов и варфарина. Средства, понижающие активность микросомальных ферментов печени, замедляют метаболизм пропафенона и повышают его концентрацию в сыворотке.

Г. Класс II — бета-адреноблокаторы — конкурируют с катехоламинами за бета-адренорецепторы, тем самым снижая автоматизм синусового узла и замедляя АВ-проведение. Именно замедление АВ-проведения, в результате чего прерывается контур повторного входа волны возбуждения, — основной механизм антиаритмического действия бета-адреноблокаторов при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях. Благоприятное же действие их при желудочковых аритмиях объясняется в основном уменьшением потребления миокардом кислорода. Побочные эффекты: бета-адреноблокаторы обладают отрицательным инотропным действием (могут вызвать или усугубить сердечную недостаточность) и отрицательным хронотропным действием (могут вызвать синусовую брадикардию и АВ-блокаду). Способны также усугубить спазм коронарных артерий (из-за резкого увеличения альфа-адренергической активности). Резкая отмена бета-адреноблокаторов может спровоцировать стенокардию и аритмии, поэтому отменяют их постепенно, снижая дозу в течение нескольких суток. Другие побочные эффекты описаны в гл. 4, п. VI.А.1.в. Бета-адреноблокаторы особенно эффективны в следующих случаях.

1. После инфаркта миокарда. Бета-адреноблокаторы снижают риск внезапной смерти и увеличивают продолжительность жизни (Circulation 85:1107, 1992).

2. Аритмии при тиреотоксикозе, феохромоцитоме и повышенном симпатическом тонусе (при физической и эмоциональной нагрузке, в послеоперационном периоде).

3. Мерцательная аритмия и трепетание предсердий. Бета-адреноблокаторы уменьшают ЧСС во время пароксизмов. Кроме того, они снижают вероятность мерцательной аритмии после операций на сердце (Circulation 84:236, 1991).

4. Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии.

5. Синусовая тахикардия (хотя лечения обычно не требуется либо оно направлено на устранение ее причины).

6. Врожденное удлинение интервала QT. Бета-адреноблокаторы предотвращают пируэтную тахикардию (Ann NY Acad Sci 644:112, 1992).

7. Нейрогенные обмороки.