2. Атипичные абсансы и синдром Леннокса—Гасто
а. Общие сведения. Атипичные абсансы и синдром Леннокса—Гасто во многом схожи и поэтому рассматриваются совместно. При этих состояниях абсансы сочетаются с другими типами припадков: миоклоническими, атоническими, тоническими или тонико-клоническими. Существуют идиопатический и симптоматический варианты. Причиной симптоматического варианта могут быть различные заболевания ЦНС. Синдром Леннокса—Гасто обычно проявляется в первые годы жизни. Он характеризуется припадками в различных сочетаниях и задержкой или регрессом психомоторного развития, обычно обусловленными основным заболеванием. На ЭЭГ в межприступном периоде выявляются полиморфные изменения: комплексы пик—волна, одиночные и множественные пики, замедление и дезорганизация фоновой активности.
б. Диагностика проводится на основе анамнеза и характерных изменений ЭЭГ.
в. Прогноз. Припадки крайне трудно поддаются лечению. Прогноз психомоторного развития зависит от основного заболевания.
г. Лечение (см. табл. 6.3)
1) Вальпроевая кислота служит средством выбора и может применяться на первом этапе в качестве монотерапии (см. гл. 6, п. V.А.1.г.2).
2) Клоназепам применяют при неэффективности вальпроевой кислоты.
3) Фенитоин или фенобарбитал назначают при больших эпилептических припадках (см. гл. 6, п. V.Б.4.а—б).
4) Этосуксимид эффективен редко, однако его пробное назначение целесообразно (см. гл. 6, п. V.А.1.г.1).
5) Другие препараты (ацетазоламид) и кетогенная диета применяются как дополнение к основному лечению.
6) Фелбамат (2-фенил-1,3-пропандиола бикарбонат) бывает эффективен при синдроме Леннокса—Гасто, особенно при атонических припадках, которые переносятся наиболее тяжело. Фелбамат рекомендуется применять на фоне ранее назначенного противосудорожного средства. Однако дозу последнего во избежание опасного взаимодействия лекарственных средств необходимо снизить. Дозы — см. табл. 6.3.
3. Статус абсансов (бессудорожный эпилептический статус)
а. Общие сведения. Внешне состояние больного можно оценить как оглушенность или сопор, однако на ЭЭГ выявляется постоянная генерализованная активность в виде комплексов пик—волна.
б. Диагностика основывается на клинической картине и ЭЭГ.
в. Лечение: в/в введение диазепама (0,3 мг/кг в течение 10 мин).
Б. Большие эпилептические припадки
1. Общие сведения. Большие эпилептические припадки проявляются внезапной потерей сознания, сопровождающейся генерализованной двигательной активностью. В начале припадка в момент потери сознания все тело напрягается, вытягивается, больной падает на землю, иногда издает крик. Возможны непроизвольное мочеиспускание и преходящее апноэ. Затем фаза тонического напряжения сменяется клоническими подергиваниями мышц лица, туловища и конечностей. Судороги становятся все реже и, наконец, проходят, но кома сохраняется. Сознание постепенно возвращается, однако в постиктальном периоде часто отмечаются помрачение сознания, головные боли, оглушенность. Припадки могут быть тоническими, клоническими или же представлять собой то или иное сочетание обоих компонентов.
Припадку нередко предшествует продромальный период, длящийся от нескольких минут до нескольких суток и проявляющийся раздражительностью, однако аура, характерная для парциальных припадков, отсутствует. В отличие от абсансов во время больших эпилептических припадков больные нередко получают серьезные травмы.
2. Диагностика
а. Общие принципы
1) Данная форма эпилепсии часто носит семейный характер.
2) Возраст
а) Большие эпилептические припадки начинаются преимущественно в возрасте от 3 до 30 лет. В подавляющем большинстве случаев они бывают проявлением идиопатической эпилепсии, которая хорошо поддается лечению одним или двумя препаратами.
б) В возрасте 30—60 лет самой частой причиной больших эпилептических припадков остается идиопатическая эпилепсия, однако все большую роль начинают играть внутричерепные опухоли.
в) После 60 лет впервые появившиеся большие эпилептические припадки чаще всего обусловлены сосудистым поражением мозга (обычно эмболией), реже опухолью мозга или идиопатической эпилепсией. Пик заболеваемости опухолями мозга приходится на средние годы жизни, однако, в каком бы возрасте ни появились припадки, в первую очередь исключают именно это заболевание.
3) Крайне важно отличить первично генерализованные припадки от парциальных припадков с вторичной генерализацией. В возрасте от 3 до 60 лет первично генерализованные припадки чаще бывают идиопатическими либо обусловлены метаболическими расстройствами. Парциальные же припадки, независимо от того, сопровождаются они вторичной генерализацией или нет, обычно обусловлены очаговым поражением мозга и в силу этого прогностически менее благоприятны. У детей раннего возраста (особенно у новорожденных) чаще наблюдаются парциальные припадки — как при очаговых, так и при диффузных поражениях мозга.
По анамнестическим данным трудно отличить первично генерализованные припадки от парциальных припадков со вторичной генерализацией. Поэтому последние нередко расцениваются поначалу как первично генерализованные. Учитывая, что при парциальных припадках более вероятен очаговый процесс и, соответственно, менее благоприятен прогноз, во всех случаях больших эпилептических припадков с неясным анамнезом следует проводить такое же тщательное обследование, как и при парциальных припадках (см. гл. 6, п. VI).
б. Обследование. Больных с впервые возникшим припадком госпитализируют, поскольку по результатам однократного осмотра нельзя определить этиологию и прогноз и подобрать терапию. Стандартный комплекс обследований при впервые возникшем припадке включает:
1) Полное неврологическое обследование, главная цель которого — выявить возможные очаговые нарушения или парциальный компонент во время или после припадка.
2) Общий анализ крови.
3) Электролиты сыворотки (натрий, калий, хлор, бикарбонат, кальций).
4) АМК.
5) Глюкоза плазмы.
6) Активность печеночных ферментов (АсАТ, щелочная фосфатаза), общий билирубин.
7) При подозрении на инфекцию — люмбальная пункция и исследование СМЖ
а) Определение клеточного состава.
б) Определение глюкозы.
в) Определение белка.
г) Бактериологические исследования.
д) Серологические реакции на сифилис.
8) При подозрении на лекарственную или алкогольную интоксикацию проводят токсикологическое исследование и измерение концентрации этанола в крови.
9) Во время большого эпилептического припадка на ЭЭГ выявляются генерализованные пики. После припадка, как правило, наблюдается медленноволновая активность, а в межприступном периоде ЭЭГ может быть абсолютно нормальной. При выявлении изменений на ЭЭГ в первую очередь определяют, имеют ли они очаговый характер. В отсутствие очаговых или асимметричных изменений прогноз обычно благоприятный.
10) Наиболее информативный метод визуализации — МРТ. В то же время, особенно в неотложных ситуациях (черепно-мозговая травма, подозрение на внутричерепное кровоизлияние), применяют и более простую и требующую меньших затрат времени КТ.
3. Прогноз. При типичных больших эпилептических припадках прогноз обычно благоприятный, поскольку чаще всего они бывают проявлением идиопатической эпилепсии и хорошо поддаются лечению. В большинстве случаев припадки, начавшиеся на втором-третьем десятилетии жизни, с возрастом становятся более редкими и даже полностью прекращаются, что дает возможность отменить противосудорожные средства. При идиопатической эпилепсии бывают припадки на фоне острых состояний, которые способны вызвать припадок и у лиц, не страдающих эпилепсией (абстинентный синдром, лихорадка, гипогликемия, гипонатриемия).
4. Лечение (см. табл. 6.4). Экстренная помощь при припадках требуется редко, так как в большинстве случаев они спонтанно завершаются в течение нескольких минут. Если припадок не угрожает жизни, то излишне активная противосудорожная терапия может привести к передозировке противосудорожных средств и нанести тем самым гораздо больший вред, чем сам припадок. Немедленное прекращение припадка может потребоваться лишь при эпилептическом статусе (см. гл. 6, п. V.В).
Для предупреждения припадков используют четыре основных средства: фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевую кислоту. Их эффективность примерно равна. Выбор того или иного средства зависит от его побочных эффектов и возраста больного.
1) Применение
а) Терапевтический уровень в крови — 5—20 мкг/мл. Поскольку T1/2 фенитоина около 24 ч, препарат достаточно принимать один раз в сутки.
б) Схема фенитоинизации (см. табл. 6.5) зависит от клинической ситуации. При быстром увеличении концентрации фенитоина возрастает вероятность побочных эффектов, и схему необходимо планировать таким образом, чтобы свести их к минимуму. Например, если больного, перенесшего только один припадок, госпитализируют на несколько суток для обследования, то фенитоин назначают внутрь в дозе 5 мг/кг/сут (взрослому среднего веса — примерно 300 мг/сут); терапевтическая концентрация достигается примерно через 5 сут. Однако у части больных метаболизм фенитоина ускорен, поэтому терапевтический эффект может проявиться лишь к концу второй недели.
в) Если у больного была серия припадков или его невозможно госпитализировать на достаточный срок, то в течение первых 24 ч назначают 5—15 мг/кг, обычно в 3 приема. Если необходим еще более быстрый эффект, то всю насыщающую дозу вводят в один прием — терапевтический уровень достигается за 5—6 ч.
2) Побочные эффекты фенитоина многообразны, однако серьезные осложнения возникают редко и обычно обратимы. Побочные эффекты разделяют на 3 категории: местные, дозозависимые и проявления идиосинкразии.
а) Местные побочные эффекты обусловлены раздражением желудка. Их можно облегчить, если принимать фенитоин во время еды или запивать его молоком.
б) Дозозависимые побочные эффекты включают: мозжечковую атаксию, нистагм, сонливость, мегалобластную анемию (обусловленную нарушением метаболизма фолиевой кислоты и витамина B12), низкое содержание связанного T4 (из-за конкурентного соединения фенитоина с тироксинсвязывающим глобулином), угнетение иммунитета, проявляющееся рецидивирующими инфекциями, гипокальциемию с остеопорозом и повышением активности в крови щелочной фосфатазы. Последний эффект, вероятно, обусловлен относительным дефицитом витамина D из-за ускорения его метаболизма в печени. Сообщалось также о мозжечковой дегенерации и полинейропатии при длительном лечении фенитоином. У детей, кроме того, возможны легкие нарушения интеллекта. Между уровнем фенитоина в крови и выраженностью некоторых побочных эффектов имеется тесная корреляция.
i) Нистагм (концентрация фенитоина — 10—20 мкг/мл). Обычно при достижении терапевтического диапазона наблюдается двусторонний горизонтальный нистагм при взгляде вбок.
ii) Атаксия (концентрация фенитоина — примерно 30 мкг/мл). Выраженная атаксия — показание к снижению дозы.
iii) Сонливость (концентрация фенитоина — примерно 40 мкг/мл).
в) Идиосинкразия может проявляться дерматитом с лихорадкой и эозинофилией, волчаночным синдромом с появлением антинуклеарных антител, изменениями крови (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, псевдолимфома). При появлении таких осложнений фенитоин заменяют другим противосудорожным средством. Часто встречаются гипертрофия десен и гирсутизм, и хотя эти осложнения безопасны, иногда из-за них фенитоин приходится отменять из косметических соображений. Поэтому его стараются не назначать молодым.
г) Коррекция побочных эффектов. Многие побочные эффекты можно ликвидировать, не прибегая к отмене препарата.
i) Если концентрация препарата в крови превышает терапевтическую, его дозу снижают.
ii) Возмещают дефицит фолиевой кислоты, витаминов B12 или D.
iii) Низкая концентрация T4 — обычно лишь артефакт, обусловленный нарушением связывания T4 с тироксинсвязывающим глобулином, и не требует отмены препарата.
3) Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Многие широко используемые препараты тормозят метаболизм фенитоина, приводя к повышению его концентрации в крови. В этих случаях снижают дозу фенитоина, чтобы его концентрация в крови осталась в пределах терапевтического диапазона.
а) Средства, повышающие уровень фенитоина в крови и увеличивающие риск побочных эффектов: изониазид, непрямые антикоагулянты, дисульфирам, хлорамфеникол, бензодиазепины, метилфенидат, фенотиазины, эстрогены, этосуксимид, фенилбутазон, однократный прием алкоголя в большой дозе, толбутамид, галотан.
б) Средства, снижающие уровень фенитоина в крови и уменьшающие его терапевтический эффект: карбамазепин, хронический прием алкоголя, резерпин.
в) Средства, способные как понижать, так и повышать уровень фенитоина в крови: фенобарбитал, вальпроевая кислота.
г) Средства, эффективность которых снижается при приеме фенитоина: кортикостероиды, непрямые антикоагулянты, пероральные контрацептивы, хинидин, витамин D.
б. Фенобарбитал — сильное противосудорожное средство из группы барбитуратов.
1) Применение. Определить заранее эффективную дозу фенобарбитала труднее, чем дозу фенитоина. Детям обычно назначают 3—5 мг/кг/сут (терапевтический диапазон 20—40 мкг/мл), взрослым требуется относительно меньшая (в пересчете на килограмм веса) доза (60—120 мг/сут). T1/2 фенобарбитала больше, чем у фенитоина (примерно 96 ч), однако из-за выраженного снотворного действия суточную дозу приходится делить на 2—3 приема. Поскольку препарат сравнительно безопасен, его можно использовать и в более высоких дозах. Особенности применения фенобарбитала при эпилептическом статусе рассмотрены в гл. 6, п. V.В.4.в.7.
2) Побочные эффекты
а) Применение фенобарбитала ограничено в основном из-за снотворного эффекта, который развивается уже при терапевтической концентрации препарата в крови. Со временем, по мере развития привыкания, этот эффект часто уменьшается, однако иногда одновременно исчезает и противосудорожный эффект, а при вынужденном повышении дозы вновь появляется сонливость. В таких случаях препарат приходится заменять. У большинства же больных через несколько дней или недель приема сонливость уменьшается, а противосудорожный эффект сохраняется. У детей школьного возраста фенобарбитал часто вызывает гиперактивность и повышенную возбудимость, затрудняя обучение. Поэтому он редко применяется в этом возрасте — вместо него иногда используют метилфенобарбитал.
б) Фенобарбитал, как и фенитоин, может вызывать мегалобластную анемию. Это редкое осложнение исчезает при назначении фолиевой кислоты или витамина B12, однако иногда на фоне такой терапии припадки становятся чаще, что требует назначения нового противосудорожного средства.
в) Относительный дефицит витамина D и остеомаляция при приеме фенобарбитала наблюдаются реже, чем при лечении фенитоином.
в. Карбамазепин — производное дибензазепина, но по структуре близок к имипрамину. Препарат широко используется в качестве первого средства для лечения эпилепсии, поскольку он не вызывает поведенческих, интеллектуальных и других побочных эффектов, характерных для фенобарбитала и фенитоина. Это особенно важно для детей школьного возраста.
1) Применение. Препарат назначают внутрь в дозе 15—25 мг/кг/сут в 2—3 приема. Начинают с минимальной дозы. Если не возникает изменений крови или нарушений функции печени, то дозу постепенно повышают до появления эффекта или выраженного снотворного действия. Лечение проводят под контролем уровня препарата в крови (терапевтический диапазон 4—10 мкг/мл). Карбамазепин применяют как отдельно, так и в сочетании с фенитоином, фенобарбиталом либо с примидоном. Однако при больших эпилептических припадках необходимость принимать все три препарата возникает крайне редко.
2) Побочные эффекты — аллергическая сыпь, сонливость, сухость во рту, желудочно-кишечные нарушения, холестатическая желтуха, апластическая анемия, панцитопения. Во время лечения необходимо тщательно следить за состоянием больного и один раз в 3 мес проводить общий анализ крови и определять биохимические показатели функции печени. При появлении признаков выраженного угнетения кроветворения или дисфункции печени препарат отменяют. Большинство побочных эффектов обратимы. Крайне редко возникает необратимое угнетение кроветворения со смертельным исходом.
г. Вальпроевая кислота — см. гл. 6, п. V.А.1.г.2.
д. Примидон по химической структуре близок к фенобарбиталу, однако иногда при больших эпилептических припадках он приносит пользу даже при неэффективности фенобарбитала.
1) Показания. Примидон может применяться в качестве монотерапии, однако чаще его назначают в сочетании с фенитоином при неэффективности фенобарбитала. Комбинация примидона и фенобарбитала из-за их химического сходства нецелесообразна.
2) Применение. У детей до 6 лет доза обычно составляет 10—25 мг/кг/сут в 2—3 приема; начинают с дозы 10 мг/кг/сут, затем ее постепенно повышают до появления эффекта или выраженного снотворного действия. У взрослых дозы в пересчете на килограмм веса ниже (от 300 до 1000 мг/сут); начинают с 50—125 мг/сут, затем дозу постепенно повышают до терапевтической. Примидон назначают только внутрь.
3) Побочные эффекты
а) Основной побочный эффект — снотворный; иногда он бывает чрезвычайно выражен, но со временем может уменьшаться, хотя и не в такой степени, как при приеме фенобарбитала. Этого действия иногда удается избежать, если начинать лечение с низкой дозы, а затем медленно повышать ее, доводя уровень препарата в крови до терапевтического (5—15 мкг/мл).
б) В первые дни бывают вестибулярное головокружение и мозжечковая атаксия. В последующем они, как правило, самостоятельно проходят.
в) Аллергическая сыпь появляется редко, однако при ее возникновении примидон приходится заменять.
г) Мегалобластная анемия возникает редко, как правило, вследствие дефицита фолиевой кислоты, реже — витамина B12. Примидон при этом не отменяют, а дополнительно назначают фолиевую кислоту, витамин B12 или их сочетание.
д) Примидон, как и другие барбитураты, может вызвать развитие привыкания и абстинентного синдрома, а при передозировке — угрожающее жизни угнетение дыхания.
е) Другие средства. При неэффективности или плохой переносимости основных противосудорожных средств иногда помогают средства, близкие к фенитоину (мефенитоин — 5—10 мг/кг/сут) или фенобарбиталу (метилфенобарбитал — 2—10 мг/кг/сут). Побочные эффекты у этих средств те же, что и у их аналогов.
5. Лечение эпилепсии во время беременности — трудная задача. Важны следующие принципы:
а. Влияние на плод большинства противосудорожных средств точно не установлено. При противосудорожной терапии риск тяжелых врожденных аномалий несколько увеличивается, однако аналогичный эффект может оказывать и сама эпилепсия. Поскольку безопасность многих противосудорожных средств во время беременности не доказана, рекомендуется на этот период, особенно в первом триместре, максимально ограничить противосудорожную терапию.
б. Абсансы и парциальные припадки, вероятно, не оказывают неблагоприятного воздействия на мать и плод, что позволяет иногда отменить противосудорожные средства на время беременности. Однако если из-за этих припадков резко нарушается распорядок жизни или профессиональная активность либо возникают опасные ситуации, то реальный риск для матери может быть важнее, чем неопределенная угроза для плода.
в. Общепризнано, что частые большие эпилептические припадки во время беременности опасны как для матери, так и для плода. Если при попытках ограничить противосудорожную терапию припадки возобновляются, то такие попытки прекращают: повторные припадки для плода опаснее, чем любое противосудорожное средство.
6. Поздний токсикоз беременных характеризуется остро или подостро развивающейся артериальной гипертонией. Преэклампсия проявляется повышением АД выше 140/90 мм рт. ст., протеинурией и отеками. Часто (но не всегда) наблюдаются гиперрефлексия и головные боли. При эклампсии присоединяются эпилептические припадки и кома. Считается, что неврологические проявления при эклампсии обусловлены острой гипертонической энцефалопатией. Поздний токсикоз чаще развивается у первородящих на фоне недостаточности питания. Этиология неизвестна. Характерна высокая смертность матери и плода. Эклампсия — показание к прерыванию беременности. До прерывания беременности проводят следующие мероприятия:
а. Снижают АД с помощью длительной в/в инфузии нитропруссида натрия в дозе 3 мкг/кг. Для устранения рефлекторной тахикардии, возникающей при введении нитропруссида натрия, назначают пропранолол, 1—5 мг в/в.
б. При продолжении припадков исключают метаболические нарушения, прежде всего гипонатриемию.
в. Если, несмотря на коррекцию метаболических расстройств и нормализацию АД, припадки продолжаются, вводят фенитоин в дозе 15 мг/кг со скоростью 50 мг/мин.
г. При неэффективности фенитоина проводят люмбальную пункцию, КТ и медленно (в течение 5 мин) в/в вводят 5—10 мг диазепама.
д. Убедительных данных в пользу применения при токсикозе беременности сульфата магния нет.
7. Абстинентные эпилептические припадки возникают при внезапном прекращении приема различных веществ, однако чаще всего — алкоголя и барбитуратов. Припадки в таких случаях, как правило, имеют генерализованный тонико-клонический характер. Если же они включают парциальный компонент или после них отмечается паралич Тодда, то необходимо исключить очаговое поражение мозга.
Тактика при абстинентных припадках, как правило, та же, что и при других больших эпилептических припадках (см. гл. 6, п. V.Б.4). В то же время имеются некоторые важные и часто недооцениваемые особенности:
а. Для прекращения и профилактики припадков, обусловленных алкогольной или барбитуратной абстиненцией, эффективен фенитоин. Однако длительная терапия фенитоином или другими противосудорожными средствами нередко бывает безуспешной, так как больные, продолжающие злоупотреблять алкоголем или другими средствами, часто прекращают лечение. Поэтому фенитоин обычно применяют лишь для купирования тяжелых припадков, но не для длительной профилактической терапии. Для предупреждения припадков при алкогольной абстиненции используют паральдегид (он действует и на другие проявления абстинентного синдрома). С этой же целью вводят и препараты магния.
б. Для лечения тяжелых припадков, возникающих при отмене барбитуратов, могут потребоваться очень большие дозы этих средств (более 1 г секобарбитала). Другие противосудорожные средства, в том числе и фенитоин, оказывают лишь незначительный эффект. О причине припадка обычно можно лишь догадываться, основываясь на рассказе друзей или родственников больного. Барбитураты короткого действия (например, секобарбитал) чаще вызывают абстинентный синдром, чем препараты длительного действия (такие, как фенобарбитал). Тем не менее припадки могут возникать при отмене любого барбитурата. Назначая в острой ситуации барбитураты в дозах, превышающих 250 мг, следует быть готовым к проведению экстренной интубации трахеи.
в. Лицам с барбитуратной зависимостью, внезапно прекратившим принимать препарат, для предупреждения абстинентных припадков назначают секобарбитал. Переносимость секобарбитала можно оценить клинически, назначив внутрь 200 мг и наблюдая, появились ли через 30 мин нистагм или мозжечковая атаксия. Если эти симптомы не возникают, секобарбитал дают по 100 мг каждые 30 мин вплоть до их появления. Далее рассчитывают, какая общая доза была введена, и назначают ее в качестве суточной на несколько дней. Затем ее постепенно уменьшают на 50—100 мг через сутки вплоть до полной отмены.
г. Неосложненные алкогольные абстинентные припадки (а нередко — и барбитуратные абстинентные припадки) обычно самостоятельно прекращаются, и противосудорожная терапия не требуе
