Поражения печени при наследственных нарушениях обмена веществ
XIII. Болезнь Вильсона. В основе этого аутосомно-рецессивного заболевания лежит нарушение выведения меди из организма. Медь откладывается во многих органах, прежде всего в печени и головном мозге, что проявляется хроническим гепатитом (изредка развивается острый некроз печени), нервными и психическими расстройствами. Характерны низкий уровень церулоплазмина, высокий уровень меди в сыворотке и низкий — в моче. Диагноз подтверждают количественным определением меди в биоптате печени. Комплексобразующие средства — пеницилламин и триентин — хорошо помогают на ранних стадиях болезни; при развитии печеночной недостаточности показана трансплантация печени.
XIV. Гемохроматоз — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором усиленное всасывание железа в тонкой кишке ведет к его отложению во многих органах. Поражаются сердце, суставы, надпочечники, поджелудочная железа; поражение печени проявляется гепатомегалией, изредка портальной гипертензией, в дальнейшем развивается цирроз и печеночноклеточный рак. Диагноз подтверждают количественным определением железа в биоптате печени. Кровопускания эффективны в отношении поражения печени (и некоторых других органов), но не снижают риск печеночноклеточного рака.
XV. Недостаточность альфа1-антитрипсина — основного сывороточного ингибитора протеаз — ведет к поражению различных органов, прежде всего печени и легких. Это наследственное заболевание выявляют чаще всего у детей, возможно, им обусловлена также часть криптогенных циррозов у взрослых. Поражение печени чаще всего проявляется холестазом с желтухой. Единственный метод лечения — трансплантация печени (она положительно влияет и на легочные проявления болезни).
Другие заболевания
XVI. Заболевания сосудов печени
А. Печеночная артерия иногда поражается при системных васкулитах — узелковом периартериите и аортоартериите. Тромбоз печеночной артерии встречается редко, в основном после трансплантации печени и оперативных вмешательств в области ворот печени. При резкой артериальной гипотонии недостаточность кровотока в печеночной артерии проявляется преходящим повышением активности аминотрансфераз в сыворотке.
Б. Синдром Бадда—Киари — обструкция печеночных вен, обычно в результате тромбоза при эритремии, повышении свертываемости крови (например, на фоне приема пероральных контрацептивов), опухолях печени и почек, после трансплантации печени. Типичные признаки — увеличенная болезненная печень и асцит. Лечение детально не разработано; применяют тромболитики, тромбэктомию, различные виды шунтирования и трансплантацию печени.
В. Вено-окклюзивный синдром обусловлен тромбозом мелких ветвей печеночной вены. Развивается после тотального облучения и высокодозной химиотерапии, изредка — на фоне приема азатиоприна после трансплантации почки. Его вызывают также пирролизидиновые алкалоиды, которые содержатся в крестовниках, гелиотропах и многих других растениях, применяемых, в частности, в травяных чаях. Основные проявления, как и при тромбозе печеночных вен, — гепатомегалия и портальная гипертензия.
Г. Тромбоз воротной вены встречается при циррозе печени (проявляясь стремительной декомпенсацией), злокачественных опухолях, прорастающих или сдавливающих воротную вену, при гнойных (аппендицит, дивертикулит) и воспалительных (болезнь Крона) процессах в брюшной полости.
XVII. Абсцесс печени может быть бактериальным и амебным.
А. Бактериальный абсцесс печени. Обычно это осложнение злокачественных опухолей и гнойных процессов в желчных путях и кишечнике. Характерны увеличенная болезненная печень, лихорадка, лейкоцитоз, повышение активности щелочной фосфатазы, иногда желтуха. Диагноз подтверждают при КТ или УЗИ. Лечение включает дренирование (пункцию или, в отдельных случаях, вскрытие) абсцесса и назначение антибиотиков. До результатов посева применяют тройную комбинацию антибиотиков: ампициллин, аминогликозид и метронидазол. В первые 10—14 сут антибиотики вводят в/в, затем 4—6 нед внутрь (Medicine 66:472, 1987), после чего проводят контрольное УЗИ.
Б. Амебный абсцесс по клинической картине неотличим от бактериального, подозревать его следует всегда, особенно при соответствующем эпидемиологическом анамнезе. Диагностике помогает выявление антител к амебам. Амебный абсцесс лечат метронидазолом или хлорохином.
XVIII. Сепсис, независимо от возбудителя, обычно сопровождается повышением уровня прямого билирубина и умеренным (не более чем в 3 раза) повышением активности АсАТ, АлАТ и щелочной фосфатазы.
XIX. Хронический аутоиммунный гепатит — болезнь неизвестной этиологии, в патогенезе которой играют роль иммунные нарушения. Болезнь может протекать с разнообразными системными проявлениями (люпоидный гепатит) или как хронический вирусный гепатит. Характерны изменения иммунологических показателей — высокий уровень иммуноглобулинов (в основном IgG) и различные аутоантитела: антинуклеарные, к гладким мышцам, микросомальному печеночно-почечному антигену. Диагноз подтверждают биопсией печени. Основа лечения — кортикостероиды: они позволяют достичь ремиссии и увеличивают продолжительность жизни. Назначают преднизон внутрь, 40—60 мг/сут на 2—4 нед, в дальнейшем дозу медленно снижают до 7,5—10 мг/сут. Полностью кортикостероиды отменить обычно не удается: это приводит к обострению. Добавление азатиоприна, 1—2 мг/кг/сут внутрь, позволяет снизить поддерживающую дозу кортикостероидов. Несмотря на лечение, заболевание нередко рецидивирует, в конечном счете приводя к циррозу. В этом случае показана трансплантация печени.
XX. Жировая дистрофия печени неалкогольной этиологии встречается при сахарном диабете, гиперлипопротеидемии и приеме некоторых лекарственных средств, например амиодарона (Hum Pathol 20:594, 1989).
XXI. Гранулематоз печени встречается при множестве инфекционных (туберкулез, гистоплазмоз, шистосомоз, риккетсиозы, сифилис, грибковые инфекции) и неинфекционных (саркоидоз, бериллиоз, лекарственные поражения) заболеваний. В неясных случаях показана биопсия печени с тщательным микробиологическим исследованием биоптата (в первую очередь исключают туберкулез). Даже если диагноз туберкулеза подтвердить не удается, может быть оправдан пробный курс противотуберкулезной терапии. При исключении всех возможных причин гранулематоза иногда ставят диагноз гранулематозного гепатита и назначают кортикостероиды.
XXII. Рак печени в подавляющем большинстве случаев возникает на фоне цирроза печени. Печеночноклеточный рак развивается на фоне длительно текущего вирусного и алкогольного гепатита, недостаточности альфа1-антитрипсина. Первичный склерозирующий холангит предрасполагает к развитию холангиокарциномы. Больным с циррозом печени необходимо не реже 1 раза в год проводить УЗИ или КТ и определять альфа-фетопротеин. Хирургическое лечение (резекция и трансплантация печени) к моменту постановки диагноза не всегда возможно, другие способы включают введение химиотерапевтических препаратов в печеночную артерию, эмболизацию печеночной артерии желатиновой пеной и чрескожное введение этанола в опухоль.
Осложнения болезней печени
XXIII. Острый некроз печени — крайне тяжелое состояние с летальностью 70—95%. Основные причины — вирусный гепатит, отравления гепатотропными ядами, лекарственные средства (при идиосинкразии), ишемия печени, болезнь Вильсона. Проявления многообразны: печеночная энцефалопатия и отек мозга, почечная недостаточность, электролитные (гипокалиемия, гипонатриемия) и кислотно-щелочные (алкалоз или лактацидоз) нарушения, ДВС-синдром, гипогликемия, желудочно-кишечные кровотечения. Поддерживающая терапия включает борьбу с перечисленными нарушениями и ряд общих мероприятий. Больного помещают в реанимационное отделение, устанавливают постоянное наблюдение за ЭКГ, ЧСС и АД, вводят назогастральный зонд (для декомпрессии и выявления кровотечения), устанавливают мочевой и центральный венозный катетер. Глюкозу крови определяют каждый час, АМК, калий, натрий — каждые 12 ч, регулярно определяют газы артериальной крови. Назначают витамин K и H2-блокаторы (pH желудочного содержимого нужно поддерживать выше 5,00). Трансплантация печени показана, если острый некроз печени вызван галотаном или гепатитом A или B (в этих случаях летальность особенно высока), а также при нарастающей печеночной энцефалопатии, отеке мозга и удлинении ПВ несмотря на терапию.
XXIV. Печеночная энцефалопатия развивается при портокавальном шунтировании и тяжелом повреждении гепатоцитов, когда аммиак и другие токсические продукты бактериального расщепления белка в кишечнике не обезвреживаются в печени и попадают в системный кровоток. Раннее проявление печеночной энцефалопатии — сонливость днем и бессонница ночью, затем появляются астериксис (хлопающий тремор), неадекватность поведения, спутанность сознания и кома (см. табл. 17.3).
А. Провоцирующие факторы: азотемия, обусловленная обезвоживанием, приемом диуретиков или почечной недостаточностью, транквилизаторы, опиоиды, снотворные, желудочно-кишечное кровотечение, гипокалиемия и алкалоз, запор, инфекция, избыток белка в рационе, прогрессирующее нарушение функции гепатоцитов, операция (особенно портокавальное шунтирование).
Б. Лечение заключается в устранении провоцирующих факторов, ограничении поступления белка и подавлении микрофлоры кишечника.
1. Диета. Вначале белок исключают полностью. Калорийность рациона должна быть достаточной, чтобы предотвратить распад собственных белков организма — 25—30 ккал/кг/сут. Если больной не может есть, начинают энтеральное или парентеральное питание. Смеси разветвленных аминокислот дороги и помогают далеко не всем; их следует использовать в тяжелых случаях при неэффективности других мер. При улучшении состояния в рацион включают растительный белок (20—40 г/сут с последующим увеличением на 10—20 г/сут каждые 3—5 сут).
2. Лактулоза при приеме внутрь достигает толстой кишки, где подвергается бактериальному расщеплению. Продукты расщепления уменьшает продукцию и — благодаря закислению кишечного содержимого — всасывание аммиака, этому же способствует вызываемый ими осмотический понос.
а. Лактулоза внутрь (сироп 0,67 г/мл). Доза в начале лечения — 30—45 мл каждый час. В дальнейшем дозу подбирают так, чтобы частота стула составляла 3—5 раз в сутки (обычно для этого достаточно 15—45 мл 2—4 раза в сутки). Лактулоза нетоксична, но понос может привести к обезвоживанию и гипернатриемии. При кишечной непроходимости или подозрении на нее лактулоза противопоказана.
б. Клизмы с лактулозой (сироп лактулозы 300 мл, вода 700 мл) ставят 2—4 раза в сутки. Во время введения больного кладут на левый бок и приподнимают ножной конец кушетки. После введения больного переворачивают на правый бок и приподнимают головной конец кушетки.
3. Неомицин назначают внутрь (1 г каждые 6 ч) или в виде клизм (200 мл 1% раствора каждые 6—12 ч). Хотя при любом пути введения всасывается не более 1—3%, при длительном применении, особенно у больных с ХПН, неомицин может оказывать нефро- и ототоксическое действие. Лактулоза безопаснее неомицина и не уступает ему по эффективности, поэтому лечение обычно начинают именно с нее. Если ни один из препаратов в отдельности не помогает, их можно использовать совместно. При этом надо учитывать, что неомицин подавляет микрофлору кишечника, которая обеспечивает действие лактулозы, и следить за реакцией кала: при pH > 5,00 дозу неомицина следует снизить.
4. Метронидазол (250 мг каждые 8 ч) можно использовать вместо неомицина, но не более 7—10 сут: при печеночной недостаточности риск нейротоксичности особенно велик.
XXV. Асцит при болезнях печени (обычно речь идет о циррозе) возникает в результате повышения давления в воротной вене и гипоальбуминемии, играет роль также активация ренин-ангиотензиновой системы и нарушение инактивации альдостерона в печени. Асцит не следует лечить особенно энергично: сам по себе он не опасен.
А. Режим и диета. Суточное поступление натрия должно составлять 1 г. Дальнейшего снижения трудно достичь без ограничения белка, кроме того, оно часто встречает сопротивление со стороны больного. При увеличении диуреза под действием спиронолактона потребление натрия можно повысить до 2 г/сут. Если ограничения натрия недостаточно, ограничивают жидкость (1—1,5 л/сут) и назначают постельный режим.
Б. Диуретики показаны, если ограничение натрия, жидкости и постельный режим не дают эффекта. В сутки брюшина способна всосать не более 700—900 мл жидкости, поэтому чрезмерное увеличение диуреза не ускоряет уменьшение асцита и грозит гиповолемией и печеночной комой. При применении диуретиков суточное снижение веса не должно превышать 250 г/сут (при отеках — 1 кг); лечение начинают с низких доз, в дальнейшем повышая их каждые 3—5 сут до достижения нужного диуреза. Лучшее средство — спиронолактон (начальная доза — 25 мг внутрь 2 раза в сутки, максимальная — 500 мг/сут внутрь), при плохой переносимости его можно заменить на амилорид или триамтерен. Фуросемид (начальная доза — 40 мг/сут внутрь, максимальная — 240 мг/сут внутрь) применяют при неэффективности спиронолактона, при этом нужно соблюдать особую осторожность (следить за уровнем натрия, клиническими признаками гиповолемии и печеночной энцефалопатии). Тиазидные диуретики используют редко. При почечной недостаточности применение спиронолактона, амилорида и триамтерена чревато гиперкалиемией, а фуросемид накапливается в организме и может оказывать ототоксическое действие (см. также «Фармакологический справочник», приложение Г).
В. Лапароцентез производят с диагностической целью (при впервые возникшем асците, подозрении на злокачественное новообразование, спонтанном перитоните) и при напряженном асците, который приводит к нарушению дыхания и угрожает разрывом брюшины. Если разница между уровнем альбумина в сыворотке и асцитической жидкости превышает 1,1 г%, то асцит вызван портальной гипертензией. Удаление даже большого (до 5 л) количества жидкости безопасно при следующих условиях: 1) есть отеки, 2) жидкость удаляют медленно (в течение 30—90 мин), 3) прием жидкости будет ограничен для предупреждения гипонатриемии. Однако в редких случаях к шоку приводит даже удаление 1 л жидкости.
Г. Перитонеовенозное шунтирование (по Ле Вину или денверское) показано 5—10% больных с асцитом, устойчивым к медикаментозному лечению (Gastroenterology 82:790, 1982). Это вмешательство может вызвать такие осложнения, как ДВС-синдром, окклюзия шунта и лихорадка. Шунтирование противопоказано при перитоните, недавнем кровотечении из варикозных вен, значительной гипербилирубинемии, гепаторенальном синдроме и нарушениях свертывания крови.
Д. Трансюгулярное внутрипеченочное портокавальное шунтирование позволяет устранить асцит, но может вызвать нарастание печеночной энцефалопатии (Radiology 200:185, 1996).
Е. Альбумин дает непродолжительный эффект у больных со сниженным ОЦК, однако вряд ли превосходит по эффективности солевые растворы, хотя стоит дороже.
Ж. Дофамин в дозе 1—5 мкг/кг/мин расширяет преимущественно почечные артериолы, что способствует улучшению почечного кровотока. Имеет ли это практическое значение при асците, пока неясно.
XXVI. Первичный перитонит (спонтанный бактериальный перитонит) развивается при асците, как правило, на фоне цирроза. В отличие от вторичного перитонита, для которого характерна смешанная инфекция, первичный перитонит имеет обычно одного возбудителя, чаще всего это Escherichia coli или пневмококк. Лихорадка и местные симптомы (боль в животе, ослабление перистальтических шумов) нередко отсутствуют, и единственным проявлением перитонита может быть быстрое нарастание печеночной энцефалопатии. При малейшем подозрении на первичный перитонит показан диагностический лапароцентез. Нейтрофильный лейкоцитоз асцитической жидкости (более 250 мкл–1) делает диагноз вероятным, а положительный результат посева подтверждает его. Не дожидаясь результатов посева, назначают цефалоспорин третьего поколения на 5—7 сут. Аминогликозиды не используют: они плохо проникают в асцитическую жидкость, не действуют в кислой среде и могут вызвать почечную недостаточность. Если через 48—72 ч возбудитель не выявлен или отсутствует клиническое улучшение, лапароцентез повторяют. Первичный перитонит довольно часто рецидивирует; показано, что рецидив можно предупредить профилактическим назначением норфлоксацина, 400 мг/сут внутрь (Hepatology 12:716, 1990).
XXVII. Портальная гипертензия проявляется асцитом, желудочно-кишечными кровотечениями (чаще из варикозных вен пищевода, см. гл. 16, п. II.Б.2) и гиперспленизмом (спленомегалия, обычно в сочетании с тромбоцитопенией и лейкопенией, иногда панцитопенией).
XXVIII. Нарушения свертываемости крови возникают в результате недостаточности белковосинтетической функции печени и дефицита витамина K, необходимого для синтеза многих факторов свертывания. Дефицит витамина K развивается из-за плохого всасывания (следствие нарушения выработки и выделения желчи) и сниженной способности печени его накапливать. Первым исчезает наиболее быстро обновляющийся фактор VII (что проявляется увеличением ПВ при нормальном АЧТВ), а затем и другие факторы свертывания (удлиняется как ПВ, так и АЧТВ). Одновременно нарушается выработка факторов противосвертывающей системы (антитромбина III, протеинов C и S), что чревато развитием ДВС-синдрома. Витамин K назначают внутрь (5—10 мг/сут) или — если имеется нарушение всасывания — 10 мг/сут п/к. При кровотечении и перед операцией переливают свежезамороженную плазму и тромбоцитарную массу.
XXIX. Изменения фармакокинетики. За выведение лекарственных средств из организма отвечают главным образом почки и печень. При заболеваниях печени многие препараты накапливаются в организме, кроме того, снижение уровня альбумина, с которым связываются многие из них, и портокавальное шунтирование ведут к повышению концентрации препарата в крови. При заболеваниях печени следует придерживаться следующих правил.
А. Дозы препаратов, выводимых печенью, должны быть уменьшены.
Б. За состоянием больного следует тщательно следить, чтобы не пропустить признаков токсичности.
В. По возможности определять сывороточный уровень препарата.
Г. По возможности назначать препараты, выводимые почками.
Д. Не назначать гепатотоксичных препаратов.
XXX. Классификация Чайлда (см. табл. 17.4) служит для оценки тяжести состояния и риска оперативного вмешательства при циррозе. Классификация учитывает признаки недостаточности функции гепатоцитов (гипербилирубинемия, гипоальбуминемия), наличие асцита, печеночной энцефалопатии и истощения. При операциях на брюшной полости смертность для классов A, B и C составляет соответственно 10, 31 и 76% (Ann Surg 199:648, 1984). Прогноз для класса C крайне неблагоприятный, спасти жизнь может только трансплантация печени.
Трансплантация печени
XXXI. За последнее десятилетие в этой области достигнут существенный прогресс, позволивший многим больным не просто отсрочить летальный исход, но и вернуться к полноценной жизни. Хотя трансплантация печени остается одной из наиболее технически сложных и опасных медицинских процедур, показания к ней постоянно расширяются. Длительность ожидания донорского органа делает раннюю постановку на учет в центре трансплантации основным условием успеха. Кандидатов на трансплантацию отбирают по следующим признакам.
А. Наличие поражения печени, которое без трансплантации неизбежно приведет к смерти, невозможность существенно отдалить этот исход другими методами.
Б. Отсутствие осложнений, существенно ухудшающих прогноз трансплантации.
В. Осознание больным всех последствий трансплантации — как положительных, так и отрицательных.
Трансплантация печени применяется при всех видах цирроза, синдроме Бадда—Киари, вено-окклюзивном синдроме и опухолях печени. Трансплантация печени показана при остром некрозе печени, однако донорский орган успевают найти не всегда. У детей трансплантацию печени применяют при врожденных аномалиях развития (атрезия желчных путей) и нарушениях обмена веществ (недостаточность альфа1-антитрипсина, болезнь Вильсона, муковисцидоз, синдром Криглера—Найяра типа I и другие). Отдаленный результат в значительной степени зависит от рецидива в трансплантате, который особенно вероятен при гепатите B и опухолях печени (особенно при холангиокарциноме). Трансплантацию печени не применяют, когда прогноз определяется внепеченочным заболеванием, например при тяжелом поражении сердца, внепеченочном злокачественном новообразовании и СПИДе (более ранние стадии ВИЧ-инфекции не служат противопоказанием к трансплантации).
