В. Острые заболевания, травмы и операции требуют усиления терапии. При легких заболеваниях достаточно удвоить дозу на 3 сут. При появлении рвоты необходимо незамедлительное в/в введение жидкости и глюкокортикоидов. Если помощь запаздывает, больной должен сам ввести себе 4 мг дексаметазона в/м (на этот случай многие носят с собой шприц-тюбик). При травмах и тяжелых заболеваниях вводят гидрокортизон, 50 мг в/в каждые 8 ч; по мере улучшения состояния дозу снижают (Ann Surg 219:416, 1994). Эту же схему применяют при операциях, первую дозу вводят перед операцией; если не возникло осложнений, через 3—4 сут переходят на обычную терапию.
Г. Гипоадреналовый криз требует неотложной терапии; одновременно выявляют его причину (см. гл. 22, п. XV). Тактика при установленном и предположительном диагнозе надпочечниковой недостаточности различается.
1. Установленный диагноз. Вводят гидрокортизон, 100 мг в/в каждые 8 ч; до нормализации АД проводят быструю инфузию 0,9% NaCl с 5% глюкозой в/в. В дальнейшем дозугидрокортизона снижают и через несколько суток переходят на обычную терапию. Прием флудрокортизона возобновляют при дозе гидрокортизона ниже 100 мг/сут.
2. Предположительный диагноз. Вводят дексаметазон, 10 мг в/в и начинают быструю инфузию 0,9% NaCl с 5% глюкозой в/в, после чего проводят короткую пробу с АКТГ (дексаметазонне влияет на ее результат); до получения результата пробы введение дексаметазона повторяют каждые 8 ч.
Д. Обучение больных. Больной должен уметь самостоятельно корректировать дозу кортикостероидов и знать, в каких случаях ее следует повысить профилактически. Он должен, кроме того, носить опознавательную карточку или браслет.
Синдром Кушинга
Синдром Кушинга — это состояние, вызванное избытком глюкокортикоидов. Чаще всего встречается экзогенный (лекарственный) синдром Кушинга — следствие терапии кортикостероидами. Среди причин эндогенного синдрома Кушинга основное место занимает кортикотропинома (АКТГ-секретирующая аденома гипофиза); на ее долю приходится 80% случаев; другие причины — опухоли коры надпочечников и негипофизарные АКТГ-секретирующие злокачественные опухоли (синдром эктопической продукции АКТГ).
XIX. Клиническая картина. Ожирение туловища и лица в сочетании с атрофией мышц конечностей придают больным очень характерный «кушингоидный» облик, возможны также синяки, багровые стрии и гирсутизм. Возможен сахарный диабет и остеопороз. При синдроме эктопической продукции АКТГ бывают также гиперпигментация и гипокалиемический алкалоз.
XX. Диагностика. Диагноз экзогенного синдрома Кушинга, как правило, очевиден, в остальных случаях необходима оценка секреции кортизола. Вначале проводят короткую пробу сдексаметазоном либо определяют суточную экскрецию кортизола. Если после этого синдром Кушинга не исключен, проводят длинную пробу с дексаметазоном.
А. Суточная экскреция кортизола менее 53 мкг исключает синдром Кушинга.
Б. Короткая проба с дексаметазоном. В 23:00 больной принимает дексаметазон, 1 мг внутрь. На следующий день в 8:00 определяют кортизол в плазме. При уровне менее 5 мкг% синдром Кушинга исключен.
В. Длинная проба с дексаметазоном. В течение 48 ч больной принимает дексаметазон, 0,5 мг внутрь каждые 6 ч; на протяжении вторых суток пробы собирают мочу. Синдром Кушинга диагностируют, если суточная экскреция кортизола превышает 20 мкг (при тяжелом сопутствующем заболевании, депрессии и приеме фенитоина возможен ложноположительный результат). Дальнейшее обследование и лечение проводит эндокринолог.
Опухоли надпочечников
Опухоли надпочечников — частая находка при КТ и МРТ (Am J Med 101:88, 1996). Большинство из них — гормонально-неактивные аденомы коры надпочечников. Реже встречаются аденомы, секретирующие глюкокортикоиды (вызывают синдром Кушинга) или минералокортикоиды (вызывают первичный гиперальдостеронизм). Аденома мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома) секретирует катехоламины. Из злокачественных опухолей встречаются рак надпочечников и метастазы опухолей другой локализации.
XXI. Диагностика. КТ и МРТ позволяют различить рак и аденому коры надпочечников, однако надежность их недостаточна, чтобы обследование можно было ограничить этими исследованиями. Дальнейшая тактика зависит прежде всего от наличия злокачественной опухоли другой локализации, признаков гормональной активности и размера опухоли надпочечников (Clin Endocrinol 40:561, 1994).
А. При наличии операбельной злокачественной опухоли другой локализации следует прежде всего заподозрить метастатическое поражение надпочечников и провести пункционную биопсию. Предварительно для исключения феохромоцитомы определяют суточную экскрецию катехоламинов.
Б. Выявление гормональной активности. Проводят физикальное исследование для выявления признаков гиперальдостеронизма, синдрома Кушинга (см. гл. 22, п. XIX) и феохромоцитомы (приступы головной боли, потливость, сердцебиение). Определяют уровни калия и дегидроэпиандростерона в плазме, суточную экскрецию катехоламинов, проводят короткую пробу с дексаметазоном. Больных с артериальной гипертонией и гипокалиемией направляют к эндокринологу для исключения первичного гиперальдостеронизма. Больным с феохромоцитомой показано хирургическое лечение с предоперационной подготовкой альфа-адреноблокатором феноксибензамином.
В. Размер опухоли. Тактика в отношении гормонально-неактивных опухолей определяется главным образом их размером (Surgery 110:1014, 1991): если он превышает 4 см, то вероятность рака надпочечников велика и показана операция. На высокую вероятность рака указывает и высокий уровень дегидроэпиандростерона в плазме. Если размер опухоли меньше 4 см, а уровень дегидроэпиандростерона не повышен, показано наблюдение. Через 3—6 мес проводят КТ или МРТ, чтобы убедиться в отсутствии быстрого роста, указывающего на злокачественный характер опухоли.
Нарушения функции аденогипофиза
Аденогипофиз секретирует пролактин, СТГ и четыре тропных гормона: АКТГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ. Тропные гормоны стимулируют секрецию гормонов периферических эндокринных желез, а те, в свою очередь, тормозят секрецию соответствующих тропных гормонов. Секрецию гормонов аденогипофиза стимулируют либерины — гормоны, которые образуются в гипоталамусе и попадают в гипофиз по воротной системе гипофиза. (Секреция пролактина подавляется поступающим по воротной системе дофамином.) Секреция гормонов гипофиза снижается при поражениях самого гипофиза, гипоталамуса и воротной системы гипофиза. Кроме того, секреция тропного гормона снижается при повышенном уровне гормона соответствующей периферической эндокринной железы. Напротив, при недостаточности периферической эндокринной железы секреция тропного гормона возрастает.
XXII. Заболевания гипофиза и гипоталамуса
А. Аденомы гипофиза — самая частая патология этой области. Аденомы делят на секретирующие и несекретирующие; различают, кроме того, микро- и макроаденомы. Макроаденомы (размером более 10 мм) могут проявляться симптомами внутричерепного объемного образования, гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией; секретирующие макроаденомы (как и секретирующие микроаденомы) проявляются симптомами избытка соответствующего гормона (чаще всего пролактина, СТГ и АКТГ). Несекретирующие микроаденомы — довольно частая находка при МРТ и КТ, их обнаруживают у 10% здоровых людей. Клинически они не проявляются и лечения не требуют.
Б. Другие заболевания. Из опухолей, кроме аденом гипофиза, чаще всего встречается краниофарингиома — опухоль из сохранившихся эмбриональных зачатков кармана Ратке. Краниофарингиома располагается над турецким седлом, сдавливает зрительный перекрест и ножку гипофиза; удалить ее, не прервав сообщения между гипоталамусом и гипофизом, очень трудно. Встречаются и другие, более редкие первичные опухоли, а также метастазы, чаще всего — рака молочной железы и легких. Травмы головы могут приводить к кровоизлиянию в гипофиз и отрыву ножки гипофиза. Нередки ятрогенные повреждения (хирургические и лучевые), возможны также саркоидоз, гистиоцитоз X и туберкулез. При синдроме Шихана (послеродовой некроз гипофиза) развивается гипопитуитаризм.
XXIII. Проявления поражений гипофиза и гипоталамуса
А. Гипопитуитаризм — это дефицит одного или нескольких гормонов гипофиза. Чаще всего встречается дефицит гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ); он проявляется аменореей у женщин и импотенцией у мужчин. Дефицит ТТГ приводит к вторичному гипотиреозу, дефицит АКТГ — к вторичной надпочечниковой недостаточности. Дефицит пролактина и СТГ у взрослых клинически почти не проявляется и диагностируется редко.
Б. Избыток гипофизарных гормонов. Чаще всего встречается гиперпролактинемия — она возникает как при повреждениях гипоталамуса или ножки гипофиза, так и при аденомах гипофиза. Аденомы гипофиза — основная причина акромегалии (избыток СТГ) и болезни Кушинга (избыток АКТГ).
В. Симптомы внутричерепного объемного образования включают головную боль, потерю остроты зрения и дефекты полей зрения вследствие поражения зрительного перекреста. Резкое нарастание симптоматики может свидетельствовать о кровоизлиянии в гипофиз.
Г. Аденома гипофиза как случайная находка при КТ или МРТ (J Clin Endocrinol Metab 80:3, 1995). После введения в практику КТ и МРТ выяснилось, что аденомы гипофиза встречаются очень часто; на сегодняшний день тактика при их выявлении такова.
1. Микроаденома. Если есть клинические признаки гиперпролактинемии, синдрома Кушинга и акромегалии, проводят лабораторное исследование для выявления избытка соответствующих гормонов. В отсутствие гормональных нарушений лечение не показано. Микроаденомы увеличиваются довольно редко, тем не менее обычно рекомендуют повторные МРТ с интервалом в 2 года.
2. Макроаденома редко выявляется случайно. В немногих случаях, когда макроаденома не дает явных проявлений (см. гл. 22, п. XXII.А), проводят эндокринологическое обследование (как при микроаденоме) и исследуют поля зрения. Повторные МРТ проводят через полгода, год и затем каждые 2 года. Увеличение опухоли (наблюдается в трети случаев) — показание к хирургическому лечению.
XXIV. Гипопитуитаризм — это дефицит одного или нескольких гормонов аденогипофиза. Гипопитуитаризм развивается при поражении самого гипофиза или, реже, гипоталамуса, где вырабатываются либерины — гормоны, стимулирующие секрецию гормонов гипофиза. Основные причины гипопитуитаризма — аденома гипофиза, кровоизлияние в гипофиз (при травмах, терапии антикоагулянтами, серповидноклеточной анемии), облучение, инфекция. Встречаются и наследственные дефекты выработки гипофизарных гормонов.
А. Диагностика начинается с оценки функции периферических эндокринных желез, включая определение свободного T4 и пробу с АКТГ. Если вторичная надпочечниковая недостаточность развилась недавно, проба с АКТГ неинформативна, в таком случае эмпирически назначают заместительную терапию кортикостероидами и повторяют пробу через несколько недель (см.гл. 22, п. XVII.A). Чтобы оценить функцию половых желез, у мужчин определяют уровень тестостерона; у женщин, если нет нарушений менструального цикла, определять уровень половых гормонов не нужно. Если недостаточность периферических половых желез подтвердилась, переходят к исследованию гипофиза; при этом важно учесть следующее.
1. При гипопитуитаризме уровень гормонов гипофиза может оставаться нормальным.
2. Снижение уровня тропного гормона может быть обусловлено повышенным уровнем гормона периферической эндокринной железы.
3. Из-за большой распространенности микроаденом гипофиза обнаружение небольшой опухоли при КТ не свидетельствует о гипопитуитаризме.
4. При выявлении тяжелого поражения гипофиза недостаточность периферической эндокринной железы следует считать проявлением гипопитуитаризма; определять гомоны гипофиза при этом не нужно.
Лучший способ диагностики поражений гипофиза и гипоталамуса — КТ. Для выявления поражения зрительного перекреста исследуют поля зрения.
Б. Лечение заключается в восполнении дефицита гормонов периферических желез. В первую очередь компенсируют надпочечниковую недостаточность, особенно если предстоит хирургическое вмешательство (см. гл. 22, п. XVIII.В). Бесплодие, обусловленное дефицитом гонадотропных гормонов, требует сложного лечения, его должен проводить эндокринолог.
XXV. Гиперпролактинемия (см. табл. 22.3) часто обусловлена пролактиномой (пролактинсекретирующей микро- или макроаденомой гипофиза). У женщин еще чаще встречается так называемая идиопатическая гиперпролактинемия (возможно, за ней также скрываются микропролактиномы). Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза, обычно приводящие к подавлению секреции гипофизарных гормонов, усиливают секрецию пролактина. Это связано с тем, что секреция пролактина тормозится дофамином, который секретируется гипоталамусом и попадает в гипофиз по воротной системе. Нарушают торможение секреции пролактина и многие лекарственные средства. Эстрогены усиливают секрецию пролактина, однако современные пероральные контрацептивы содержат их в малых количествах и гиперпролактинемии не вызывают.
А. Клиническая картина. Пролактин подавляет секрецию половых гормонов, что определяет основные проявления: у женщин это олиго- и аменорея и бесплодие, у мужчин — снижение полового влечения, импотенция и азооспермия. Вторично — в результате дефицита эстрогенов — развивается остеопороз. Галакторея бывает далеко не всегда даже у женщин. При макропролактиномах (обычно их находят у женщин в постменопаузе) отмечаются симптомы внутричерепного объемного образования. Гинекомастия к симптомам гиперпролактинемии не относится.
Б. Диагностика. Гиперпролактинемия — частая причина половых расстройств; ее всегда следует заподозрить при аменорее у женщин и импотенции у мужчин. Исключив беременность, определяют пролактин сыворотки. Уровень выше 200 нг/мл встречается только при пролактиноме, при уровне 100—200 нг/мл пролактинома вероятна. Более низкий уровень пролактина возможен при микропролактиноме, но практически исключает макропролактиному. Если при этом выявлено крупное объемное образование гипофиза, то это не обязательно пролактинома. При незначительном повышении уровня пролактина исследование надо повторить. Подтвердив наличие гиперпролактинемии, выясняют ее причину: собирают лекарственный анамнез, исключают гипотиреоз, исследуют поля зрения, с помощью КТ и МРТ ищут поражения гипофиза и гипоталамуса.
В. Лечение (Endocrinol Metab Clin North Am 22:877, 1992)
1. Микропролактинома и идиопатическая гиперпролактинемия. Рост микропролактином наблюдается редко; у большинства больных гиперпролактинемия со временем не нарастает, а иногда и проходит — поэтому иногда можно ограничиться наблюдением. Цель терапии в большинстве случаев — восстановление фертильности и предупреждение остеопороза.
а. Бромокриптин (стимулятор дофаминовых рецепторов) подавляет секрецию пролактина и вызывает регрессию пролактином. Начальная доза — 1,25—2,5 мг на ночь во время еды. Дозу увеличивают еженедельно до 2,5 мг 2—3 раза в сутки. Затем, определяя пролактин каждые 2—3 нед, подбирают минимальную дозу, необходимую для поддержания нормального уровня; обычно она не превышает 10 мг/сут.
1) Побочное действие. Бромокриптин вызывает тошноту и артериальную гипотонию, которые можно предупредить медленным повышением дозы; при длительном приеме они обычно проходят. Возможны также заложенность носа, головная боль и запор. Тяжелые осложнения — синдром Рейно, фиброзирующий альвеолит и психоз — при дозе менее 10 мг/сут развиваются крайне редко.
2) Беременность может наступить в самом начале лечения. Хотя влияние бромокриптина на плод не доказано, женщине рекомендуют пользоваться барьерными методами контрацепции, а если она собирается забеременеть, направляют ее к эндокринологу.
б. Наблюдение. Каждые 6—12 мес определяют уровень пролактина и проводят физикальное исследование. Повторная МРТ показана только при существенном нарастании уровня пролактина. Каждые 2 года пролактин определяют после отмены бромокриптина на несколько недель: если уровень остается нормальным, прием препарата не возобновляют.
в. Транссфеноидальная аденомэктомия показана при непереносимости или неэффективности бромокриптина. Сразу после операции уровень пролактина нормализуется, однако в половине случаев наступает рецидив.
2. Макропролактинома
а. Бромокриптин нормализует уровень пролактина и уменьшает размеры опухоли; дефекты полей зрения устраняются или уменьшаются в 90% случаев. Лечение проводят как при микроаденоме. Размеры опухоли повторно определяют через 3—6 мес лечения. Если по данным МРТ опухоль уменьшилась, а поля зрения восстановились, лечение бромокриптиномпродолжают пожизненно, в противном случае показана транссфеноидальная аденомэктомия.
б. Транссфеноидальная аденомэктомия обычно не приводит к полному излечению, и прием бромокриптина приходится продолжать.
в. Беременность противопоказана, пока опухоль не будет удалена: в 15—35% случаев макроаденома во время беременности увеличивается. При лечении бромокриптином необходимо применение барьерных методов контрацепции.
