Ж. Гипотензивные препараты для в/в введения (см. табл. 4.4) показаны для экстренного снижения АД при 1) злокачественной гипертонии, 2) внутричерепном кровоизлиянии (за исключением неосложненных случаев), 3) расслаивании аорты, 4) быстро нарастающей почечной недостаточности, 5) эклампсии. При сердечной недостаточности и инфаркте миокарда эти препараты надо применять с большой осторожностью. Препараты для в/в введения используют при подготовке к экстренным операциям и во время их проведения. Неотложные состояния, вызванные артериальной гипертонией, лечат в БИТ, где тщательно следят за АД, по возможности прямым, инвазивным методом (Clinical Hypertension, 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1990, p. 274). Препараты для в/в введения можно применять и тогда, когда экстренной терапии не требуется, но все-таки лучше в этих случаях назначать гипотензивные средства внутрь (см.гл. 4, п. VI.З). Во избежание синдрома отмены нужно сразу после прекращения в/в введения назначить препараты внутрь.
1. В большинстве случаев при гипертонических кризах препаратом выбора служит мощный артериолярный и венозный вазодилататор нитропруссид натрия (см. табл. 4.4). Он быстро снижает АД и перестает действовать почти сразу после прекращения введения, что позволяет легко подобрать дозу. Вводят нитропруссид натрия осторожно, чтобы не произошло резкого падения АД. Длительное (более 48—72 ч) введение больших доз, особенно при ХПН, может привести к накоплению в организме тиоцианата. Интоксикация тиоцианатом проявляется парестезией, шумом в ушах, нарушением аккомодации и спутанностью сознания. При введении в дозах > 2—3 мкг/кг/мин, а также при ХПН уровень тиоцианата в плазме определяют через 48—72 ч, а если используют меньшие дозы и функция почек не нарушена, то через 5—7 сут. Для лечения интоксикации тиоцианатом может потребоваться гемодиализ. При печеночной недостаточности введение нитропруссида натрия может вызвать интоксикацию цианидами, она проявляется метаболическим ацидозом, одышкой, рвотой, головокружением, атаксией и обмороками. Для лечения интоксикации цианидами используют нитрит и тиосульфат натрия в/в.
2. Нитроглицерин в/в (см. табл. 4.4) используют при относительных противопоказаниях к нитропруссиду натрия: при нестабильной стенокардии, тяжелых заболеваниях печени и почек.Нитроглицерин лучше влияет на газообмен в легких и коллатеральный коронарный кровоток, поэтому ему отдают предпочтение при выраженной ишемии миокарда и после коронарного шунтирования, когда АД не слишком велико (Circulation 65:1072, 1982). При очень же высоком АД препарат выбора в любом случае — нитропруссид натрия. Нитроглицерин снижает преднагрузку сердца сильнее, чем посленагрузку. Поэтому при нижнем инфаркте миокарда с поражением правого желудочка, когда снижать преднагрузку нельзя, нитроглицерин не используют.
3. Лабеталол вводят в/в (см. табл. 4.4) при тяжелой артериальной гипертонии и гипертонических кризах, даже при инфаркте миокарда (Int J Cardiol 10:149, 1986). При в/в введении лабеталолв большей мере блокирует бета-, а не альфа-адренорецепторы. Однако ортостатическая гипотония при этом все равно возможна, поэтому во время введения лабеталола больной должен лежать на спине. Препарат особенно эффективен при повышенном симпатическом тонусе (например, при синдроме отмены клонидина, после коронарного шунтирования) и при феохромоцитоме. Поскольку лабеталол действует довольно долго (T1/2 — 5—8 ч), его лучше вводить струйно, а не капельно. Перед тем как назначить лабеталол внутрь, в/в введение прекращают. Когда диастолическое АД в положении лежа начинает расти, дают 200 мг лабеталола внутрь. Через 6—12 ч в зависимости от АД назначают еще 200—400 мг препарата.
4. Эсмолол, кардиоселективный бета-адреноблокатор сверхкороткого действия для в/в введения (см. табл. 4.4), используют при артериальной гипертонии для лечения неотложных состояний, в частности при расслаивании аорты. В таких случаях монотерапия бета-адреноблокаторами часто неэффективна, поэтому их надо комбинировать с другими препаратами (например, при расслаивании аорты — с нитропруссидом натрия).
5. Антагонист кальция никардипин (см. табл. 4.4) рекомендован для в/в введения при артериальной гипертонии в послеоперационном периоде. Побочное действие: головная боль, приливы, рефлекторная тахикардия, флебит. Никардипин лучше вводить в центральную вену. При введении в периферическую вену место венепункции меняют каждые 12 ч. Полностью действие никардипина проявляется спустя 48 ч непрерывного введения, в первые 30 мин препарат действует лишь в половину своей силы.
6. Эналаприлат — активное деэтерифицированное производное эналаприла. Эналаприлат образуется в печени после принятия внутрь эналаприла, недавно он был получен в качестве самостоятельного препарата для в/в введения (см. табл. 4.4). Эналаприлат, как и другие ингибиторы АПФ, применяется для лечения тяжелой и злокачественной артериальной гипертонии, однако действие препаратов этой группы не всегда предсказуемо. Ингибиторы АПФ быстро снижают АД, иногда даже слишком сильно, у больных с высокой АРП (например, при реноваскулярной гипертонии, почечном кризе у больных системной склеродермией, лечении вазодилататорами). Как только необходимость во в/в терапии исчезает, переходят на прием препаратов внутрь.
7. Диазоксид, гидралазин и триметафан ныне редко используются для лечения гипертонических кризов. У них нет особых преимуществ перед препаратами, описанными выше (см.гл. 4, пп. VI.Ж.1—6).
З. С помощью высоких доз гипотензивных препаратов внутрь можно снизить АД за несколько часов (в случаях, когда требуется более быстрый эффект, используют препараты для в/в введения).
1. Клонидин. Сначала дают 0,2 мг внутрь, затем по 0,1 мг каждый час до общей дозы 0,7 мг или снижения диастолического АД на 20 мм рт. ст. АД измеряют каждые 15 мин в течение 1-го часа, каждые 30 мин — в течение 2-го часа, затем — каждый час. После 6 ч терапии можно добавить диуретик и сделать 8-часовую паузу в приеме клонидина. При таком способе примененияклонидин оказывает выраженное седативное действие.
2. Нифедипин, 10 мг под язык, начинает действовать в первые 30 мин. Эффект развивается столь же быстро, если капсулу измельчить или разжевать, а затем проглотить. Продолжительность действия нифедипина, принятого под язык, — 4—5 ч. Есть данные, что при этом возрастает риск инсульта и инфаркта миокарда, поэтому такой способ лечения противопоказан при ИБС и гипертрофии левого желудочка (Ann Intern Med 107:185, 1987). Побочные эффекты нифедипина, принятого под язык, — приливы и ортостатическая гипотония.
VII. Индивидуальный подход. В распоряжении врача находится широкий круг гипотензивных препаратов. На выбор препарата оказывают влияние такие факторы, как возраст, раса и сопутствующие заболевания (например, ИБС, сердечная и почечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ожирение, гиперлипопротеидемия, подагра, бронхиальная астма). Учитывают индивидуальные различия в АРП, симпатическом тонусе, уровне экскреции натрия и гемодинамике (сердечный выброс, ОПСС, ОЦК).
А. Молодые больные (до 35 лет) обычно ведут активную жизнь. Для них характерен повышенный симпатический тонус и высокая АРП. Бета-адреноблокаторы, обычно эффективные в таких случаях, уменьшают, однако, уровень ЛПВП, могут вызвать импотенцию и снижают сердечный выброс, что неблагоприятно влияет на физическую активность больных. По этой причине молодым людям лучше назначать препараты других групп.
Б. Пожилые больные (старше 60 лет). Характерно повышение ОПСС, уменьшение АРП и более выраженная, чем у молодых, гипертрофия левого желудочка. Нередко есть и сопутствующие заболевания, которые надо учитывать при назначении лечения. Дозы гипотензивных препаратов повышают медленно, чтобы избежать побочного действия, в частности артериальной гипотонии. Показано, что монотерапия диуретиками снижает риск инсульта, смерти от инфаркта миокарда и общую смертность в этой возрастной группе (JAMA 265:3255, 1991; Lancet 1:1349, 1985). Антагонисты кальция уменьшают ОПСС и не влияют на липидный обмен, они также подходят для лечения пожилых. Несмотря на низкую в целом АРП, у пожилых широко используют ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (N Engl J Med 328:914, 1993). Клинические испытания подтвердили эффективность и безопасность бета-адреноблокаторов у пожилых, особенно после инфаркта миокарда. Однако бета-адреноблокаторы дают и неблагоприятные эффекты: повышение ОПСС, уменьшение сердечного выброса и снижение уровня холестерина ЛПВП (Ann Intern Med 110:901, 1989). Следует избегать препаратов, вызывающих ортостатическую гипотонию (например, празозина, гуанетидина, гуанадрела). Препараты центрального действия обычно эффективны, но вызывают выраженную сонливость. Лечение систолической гипертонии отличается только тем, что используют меньшие начальные дозы и меняют их не столь часто.
В. Негры. Характерны более низкая, чем у белых, АРП, более высокие ОЦК и ОПСС. По этой причине более эффективны диуретики в виде монотерапии или в сочетании с антагонистами кальция. Широко используют также ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и лабеталол (альфа- и бета-адреноблокатор).
Г. Ожирение. Характерно не столь выраженное увеличение ОПСС, более высокий сердечный выброс и более низкая АРП, чем при том же уровне АД в отсутствие ожирения. Хороший гипотензивный эффект дают диуретики, но основная рекомендация таким больным — похудеть: это само по себе вызывает снижение АД и даже обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
Д. Сахарный диабет. Диабетическая нефропатия и ХПН сильно затрудняют лечение артериальной гипертонии. В то же время снижение АД у этих больных — лучший способ замедлить развитие ХПН (N Engl J Med 334:13, 1996). Препаратами первого ряда у больных сахарным диабетом служат ингибиторы АПФ. Показано, что независимо от выраженности гипотензивного действия они уменьшают протеинурию и замедляют развитие ХПН (N Engl J Med 329:1456, 1993). Основной побочный эффект — гиперкалиемия, особенно при умеренной и тяжелой ХПН. Блокаторы рецепторов ангиотензина II тоже хорошо снижают АД и уменьшают протеинурию (N Engl J Med 334:1653, 1996), но замедляют ли они развитие ХПН, неизвестно. Из других препаратов эффективны антагонисты кальция: показано, что при диабетической нефропатии дилтиазем и верапамил у некоторых больных уменьшают протеинурию (Ann Intern Med 113:987, 1990).
Е. ХПН. Уровень АД у таких больных сильно зависит от ОЦК: задержка натрия и воды усугубляет артериальную гипертонию. По этой причине основное гипотензивное средство при ХПН — диуретики. Когда уровень креатинина плазмы превышает 2,5 мг%, наиболее эффективны петлевые диуретики. Снижение АД замедляет прогрессирование ХПН (N Engl J Med 334:13, 1996).
Ж. Гипертрофия левого желудочка увеличивает риск инфаркта миокарда, внезапной смерти и общую смертность (N Engl J Med 322:1561, 1990). Прямых доказательств нет, но предполагается, что обратное развитие гипертрофии левого желудочка снижает риск инфаркта миокарда и внезапной смерти. Ограничение потребления поваренной соли, похудание и все гипотензивные средства (за исключением прямых вазодилататоров) снижают массу миокарда (N Engl J Med 14:998, 1992). Наиболее эффективны в этом отношении ингибиторы АПФ (JAMA 275:1507, 1996).
З. ИБС на фоне артериальной гипертонии протекает тяжелее, риск нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда у таких больных выше. Препараты первого ряда здесь — бета-адреноблокаторы. При инфаркте миокарда они снижают смертность и риск повторных инфарктов, при нестабильной стенокардии уменьшают риск инфаркта миокарда. После инфаркта миокарда бета-адреноблокаторы используют для вторичной профилактики: они снижают риск осложнений и улучшают долгосрочный прогноз (Arch Intern Med 156:1267, 1996). При нарушениях проводимости бета-адреноблокаторы, однако, назначают с осторожностью. Неизвестно, насколько оправдано назначать при инфаркте миокарда антагонисты кальция (Arch Intern Med 153:345, 1993), а вот ингибиторы АПФ, безусловно, оказывают благоприятное действие: уменьшают смертность при инфаркте миокарда, особенно при дисфункции левого желудочка (см.гл. 5, п. XX.Б.5).
И. Сердечная недостаточность на фоне артериальной гипертонии тоже протекает тяжелее: повышается риск прогрессирующей дилатации левого желудочка и внезапной смерти. Показано, что смертность у таких больных снижают ингибиторы АПФ (N Engl J Med 327:685, 1992). При инфаркте миокарда они не только уменьшают общую смертность, но и снижают риск повторных инфарктов и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (N Engl J Med 327:669, 1992; Lancet 345:669, 1995). Нитраты в сочетании с гидралазином снижают смертность при сердечной недостаточности независимо от уровня АД, однако гидралазин надо применять с осторожностью, так как он вызывает рефлекторную тахикардию и может усугубить ишемию миокарда. С осторожностью назначают и антагонисты кальция (см. гл. 6, п. II.В.2.а.6): многие из них обладают отрицательным инотропным действием.
VIII. Монотерапия. Гипотензивные препараты первого ряда — это диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и альфа-адреноблокаторы. Снижение летальности и риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения тиазидными диуретиками и бета-адреноблокаторами подтверждено клиническими испытаниями. Если нет противопоказаний (например, гиперлипопротеидемии, гиперурикемии, нарушений толерантности к глюкозе), их можно считать препаратами выбора. По силе гипотензивного действия диуретикам и бета-адреноблокаторам не уступают антагонисты кальция и ингибиторы АПФ (N Engl J Med 328:914, 1993). Риск побочных эффектов при их применении низок, поэтому гипотензивную терапию можно начинать и с них. У большинства больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией для снижения АД достаточно монотерапии. При назначении гипотензивных средств учитывают их стоимость и лекарственные взаимодействия. Надо стремиться использовать минимальные дозы гипотензивных средств. Каждые 1—3 мес дозу при необходимости меняют. Если какой-либо препарат оказался неэффективным, то заменять его другим из той же группы смысла не имеет. Если же, напротив, препарат хорошо снижает АД, но обнаруживает присущее только ему побочное действие, то такая замена весьма целесообразна.
IX. Комбинированная гипотензивная терапия. Если монотерапия неэффективна, то может понадобиться либо замена препарата (назначают другой препарат первого ряда с иным механизмом действия), либо поэтапное добавление новых гипотензивных средств. Начать нужно с добавления диуретиков — они не только сами по себе снижают АД, но и повышают эффективность других гипотензивных средств. Можно использовать и комбинированные препараты, содержащие несколько гипотензивных средств первого ряда.
X. Причины неэффективности лечения: несоблюдение врачебных предписаний (в том числе — из-за побочных эффектов), употребление средств, повышающих АД (симпатомиметики, антидепрессанты, кортикостероиды, НПВС, циклоспорин, тиреоидные гормоны, эпоэтин альфа, кофеин, алкоголь, кокаин), избыточное потребление поваренной соли. Иногда, чтобы сделать терапию эффективной, достаточно вовремя выявить и устранить задержку жидкости. Прежде чем менять схему лечения, надо исключить все перечисленные факторы. Нельзя также забывать, что исчезновение эффекта от лечения — один из признаков симптоматической артериальной гипертонии.
Частные вопросы
XI. Артериальная гипертония может быть проявлением синдрома отмены таких веществ, как алкоголь, кокаин и наркотические анальгетики. Резкое прекращение гипотензивной терапии также может вызвать одну из разновидностей синдрома отмены — рикошетную артериальную гипертонию.
А. Кокаин и другие симпатомиметические средства (амфетамины, фенциклидин) могут вызывать артериальную гипертонию и при отравлении, и при резком прекращении их употребления. Часто артериальная гипертония сопровождается поражением органов-мишеней: обострением ИБС, инсультом, эпилептическими припадками. Для быстрого снижения АДиспользуют фентоламин либо нитропруссид натрия (см. табл. 4.4).
Б. Ингибиторы МАО в сочетании с некоторыми препаратами (трициклические антидепрессанты, петидин, метилдофа, леводофа, симпатомиметики, H1-блокаторы) или продуктами, богатыми тирамином (некоторые сыры, красное вино, пиво, шоколад, куриная печень, мясопродукты с добавлением нитритов, сельдь, бобы, консервированный инжир и дрожжи), приводят к повышению уровня катехоламинов и резкому подъему АД (тираминовая реакция). Для лечения этого состояния применяют нитропруссид натрия, лабеталол и фентоламин (см. табл. 4.4 игл. 1, п. XII.Д.1).
XII. Синдром отмены гипотензивных средств. У большинства больных после отмены гипотензивных средств АД постепенно возрастает до исходных значений. При замене гипотензивного препарата у больных умеренной и тяжелой артериальной гипертонией разумно постепенно повышать дозу нового препарата одновременно с уменьшением дозы предыдущего, это позволяет избежать чрезмерных колебаний АД. Синдром отмены гипотензивных средств обычно развивается в первые 24—72 ч и проявляется резким подъемом АД. При этом увеличивается риск тяжелых осложнений (гипертоническая энцефалопатия, инсульт, инфаркт миокарда) и внезапной смерти. Чаще всего синдром отмены вызывают препараты центрального действия (например, клонидин) и бета-адреноблокаторы, но могут вызвать его и другие средства, в том числе диуретики. Необходимость в полной отмене гипотензивных средств бывает нечасто, но если она все-таки возникает, то делать это надо постепенно (за несколько дней или даже недель). Особенную осторожность нужно проявить при болезнях сердца и нарушениях мозгового кровообращения. При синдроме отмены чаще всего помогает возобновление приема отмененного препарата. Если он неизвестен или из-за тяжести состояния необходимо срочно снизить АД, то препарат выбора — нитропруссид натрия (Am Heart J 102:415, 1981). Если подъем АД вызван отменой клонидина, то не следует назначать бета-адреноблокаторы (это не относится к лабеталолу, табл. 4.3), так как из-за резкого увеличения альфа-адренергической активности они могут вызвать парадоксальный подъем АД.
XIII. Гипертонические кризы встречаются примерно у 1% больных артериальной гипертонией. Кризы сопровождаются значительным подъемом АД: диастолическое АД, как правило, превышает 120—130 мм рт. ст. Гипертонические кризы обычно наблюдаются у тех, кто болен давно, но могут стать и первым проявлением артериальной гипертонии. Тяжесть криза определяется тем, насколько быстро поднялось АД, а не только его абсолютным значением: при быстром подъеме АД не успевают включиться механизмы ауторегуляции. Гипертонические кризы разделяют на требующие снижения АД в течение 1 ч и на требующие снижения АД в течение нескольких часов. К первым относят случаи, когда имеются симптомы повреждения органов-мишеней: сетчатки (кровоизлияния, экссудаты, отек дисков зрительных нервов), сердца (отек легких, ишемия или инфаркт миокарда), ЦНС (психические нарушения, судороги, кома), почек (гематурия, азотемия), ко вторым — когда подъем АД не сопровождается повреждением органов. Для снижения АД в течение 1 ч применяют быстродействующие гипотензивные средства для в/в введения. Главная цель — свести к минимуму повреждение органов-мишеней. Абсолютный уровень АД здесь не столь важен: решение о том, каким он должен стать, принимают в зависимости от обстоятельств. Обычно стараются за короткий промежуток времени (от нескольких минут до 1—2 ч) снизить среднее АД на 20—25% или диастолическое АД до 100—110 мм рт. ст. Нужно соблюдать осторожность: у пожилых, при гиповолемии, на фоне постоянной гипотензивной терапии может произойти резкое падение АД, что чревато нарушением мозгового кровообращения. Если нет повреждения органов, то снижать АД можно более плавно, в течение нескольких часов: это уменьшает риск ишемии головного мозга и миокарда. Здесь главная цель — снизить диастолическое АД до 100—110 мм рт. ст. Дальнейшего снижения АД до полной его нормализации добиваются в течение нескольких суток (N Engl J Med 323:1177, 1990).
XIV. Расслаивающая аневризма аорты. Проксимальное расслаивание (тип I, II, или тип А) требует экстренного хирургического лечения; неосложненное дистальное расслаивание (тип III, или тип Б) можно лечить медикаментозно. Гипотензивная терапия нужна в обоих случаях. Цель ее — улучшение общего состояния, предотвращение дальнейшего расслаивания и разрыва аорты.
А. Нитропруссид натрия — препарат выбора, так как реакция на его введение хорошо предсказуема, к нему нет привыкания. Дозу подбирают так, чтобы снизить систолическое АД до 100—120 мм рт. ст. или до минимального уровня, при котором поддерживается достаточное кровоснабжение органов. Нитропруссид натрия повышает сократимость левого желудочка, в результате возрастает напряжение в стенке аорты, что может вызвать дальнейшее расслаивание. Поэтому, даже если АД стало нормальным, одновременно с нитропруссидом натрияназначают бета-адреноблокаторы; раньше использовали пропранолол, но сейчас отдают предпочтение эсмололу, кардиоселективному бета-адреноблокатору сверхкороткого действия, особенно у больных с относительными противопоказаниями к бета-адреноблокаторам.
Б. Есть успешн
