Противогрибковые средства

XV. Амфотерицин B относится к полиеновым макролидам (второй представитель этой группы — нистатин — практически не всасывается и оказывает только местное действие). Противогрибковое действие основано на связывании с эргостерином (у грибов это основной стероид клеточной мембраны, аналог холестерина в животных клетках): оно ведет к образованию пор на мембране и гибели клетки. Амфотерицин B эффективен при большинстве системных грибковых инфекций, за исключением вызванных Pseudallescheria boydii. Малоактивен в отношении Fusarium spp.

А. Фармакокинетика. Амфотерицин B плохо всасывается при приеме внутрь, его вводят в/в или применяют местно (см. гл. 13, п. XV.Б.2). В ЦНС проникает слабо. Метаболизм и выведение изучены недостаточно, при почечной недостаточности дозу не снижают.

Б. Применение

1. В/в инфузия. До недавнего времени лечение начинали с пробного введения 1 мг в/в и затем постепенно повышали дозу до терапевтической. Сейчас пробное введение считают излишним. Начальная доза составляет 0,5—1 мг/кг/сут, в/в инфузия в течение 2—4 ч. В дальнейшем можно перейти на введение удвоенной дозы через день, но разовая доза не должна превышать 1,5 мг/кг. При появлении признаков поражения почек дозу уменьшают.

2. Суспензия амфотерицина B (100 мг/мл) применяется для полоскания рта при кандидозном стоматите у больных СПИДом.

В. Побочное действие. У части больных после инфузии появляется лихорадка с ознобом, головная боль, миалгия, тошнота и рвота. Реакция продолжается не больше часа. Профилактически вводят аспирин или парацетамол (650 мг внутрь) с дифенгидрамином (25—50 мг внутрь или в/в) либо гидрокортизон (25—100 мг в/в). При уже развившейся реакции помогает петидин (25—50 мг в/в). Со временем реакции на введение прекращаются. Более опасно поражение почек, которое при длительном лечении развивается почти у всех больных и может быть необратимым. Основные проявления — дистальноканальцевый ацидоз, гипокалиемия, гипомагниемия и снижение СКФ. Чтобы уменьшить нефротоксичность, в течение 30 мин перед инфузией амфотерицина B вводят 250—500 мл 0,9% NaCl и столько же — в течение 30 мин после инфузии. Другие нефротоксичные препараты по возможности отменяют. Не реже 2 раз в неделю определяют СКФ и уровень электролитов. При существенном снижении СКФ снижают дозу или делают перерыв в лечении. При необходимости восполняют потери калия и магния.

Г. Липидные препараты амфотерицина B — липидный комплекс амфотерицина B, коллоидная взвесь и липосомный амфотерицин B — благодаря измененной фармакодинамике обладают меньшей нефротоксичностью; это позволяет применять их у больных, которые не переносят обычный амфотерицин B.

XVI. Фторцитозин (25— 37,5 мг/кг внутрь каждые 6 ч) эффективен в отношении некоторых штаммов Candida и Cryptococcus neoformans. При длительной монотерапии развивается устойчивость к препарату. Фторцитозин в сочетании с амфотерицином B назначают при криптококковом менингите; в виде коротких курсов монотерапии — при рецидивах кандидоза мочевых путей.

А. Фармакокинетика. Фторцитозин хорошо всасывается, достигает терапевтических концентраций в СМЖ. Выводится с мочой, поэтому при почечной недостаточности дозу уменьшают. Во время лечения необходимо контролировать содержание препарата в крови.

Б. Побочное действие: угнетение кроветворения (зависит от дозы, развивается при сывороточной концентрации препарата выше 100 мкг/мл), желудочно-кишечные нарушения, поражение печени.

XVII. Азолы (производные имидазола и триазола) блокируют выработку эргостерина (см. гл. 13, п. XV), подавляя цитохром P450 гриба. Одновременно азолы (особенно производные имидазола) подавляют цитохром P450 человека (микросомальную систему печени), в результате замедляется метаболизм и усиливается действие многих лекарственных средств. При одновременном применении терфенадина, астемизола и цизаприда это приводит к угрожающим жизни желудочковым аритмиям. Другое следствие подавления цитохрома P450 — нарушение выработки стероидных гормонов.

А. Кетоконазол относится к производным имидазола.

1. Показания: кандидоз кожи и слизистых, легочный гистоплазмоз, бластомикозы, хромомикоз. На Aspergillus spp. кетоконазол не действует, в СМЖ проникает плохо. Не применяется при тяжелых и быстропрогрессирующих грибковых инфекциях на фоне иммунодефицита.

2. Применение. Кетоконазол принимают по 200—600 мг внутрь 1 раз в сутки. Всасывание ухудшается при сниженной кислотности желудочного содержимого, например вследствие приема антацидов. Чтобы убедиться в достаточном всасывании препарата, через 2 ч после приема определяют его уровень в сыворотке. Кетоконазол метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с желчью.

3. Побочное действие. Часто вызывает тошноту и рвоту, возможна лихорадка. Подавление выработки тестостерона может привести к гинекомастии и импотенции, при длительном применении снижается также выработка кортизола. Описаны поражения печени. Кетоконазол нарушает печеночный метаболизм многих препаратов (см. «Фармакологический справочник», приложение Б), в частности циклоспорина, что обязательно надо учитывать при их совместном применении.

Б. Флуконазол — производное триазола. Хорошо проникает в ткани, включая ЦНС.

1. Показания: кандидоз рта, глотки и пищевода, вторичная профилактика криптококкового менингита при СПИДе. В высоких дозах флуконазол применяется и для лечения криптококкового менингита. Препарат эффективен при кандидозе мочевых путей, брюшной полости, печени и селезенки. Эффективность при кандидозной фунгемии сомнительна.

2. Применение. Начальная доза — 200 мг, затем 100 мг/сут внутрь или в/в. При криптококковом менингите дозы выше (см. гл. 15, п. VII.Г.2). При приеме внутрь флуконазол всасывается лучше, чем кетоконазол и итраконазол, всасывание не зависит от кислотности желудочного содержимого. При почечной недостаточности необходимо уменьшение дозы. При кандидозном вульвовагините достаточно однократного приема 150 мг флуконазола внутрь.

3. Побочное действие: головная боль, повышение активности аминотрансфераз, сыпь. Лекарственные взаимодействия — см. «Фармакологический справочник», приложение Б.

В. Итраконазол относится к производным триазола, обладает широким спектром противогрибкового действия.

1. Показания: гистоплазмоз и бластомикозы — у больных как с нормальным, так и с нарушенным иммунитетом; применяется также при некоторых формах аспергиллеза и хромомикоза.

2. Применение. Итраконазол принимают по 200 мг внутрь 1—2 раза в сутки. В тяжелых случаях в первые 3 сут доза должна быть выше — 300 мг внутрь 2 раза в сутки или 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Таблетки итраконазола принимают во время еды, раствор — натощак. При низкой кислотности желудочного содержимого всасывание ухудшается. Итраконазол метаболизируется в печени. При заболеваниях печени и сниженной кислотности желудочного содержимого необходимо определение сывороточного уровня препарата.

3. Побочное действие: тошнота, рвота, сыпь; реже — поражение печени. При одновременном приеме рифампицина сывороточный уровень итраконазола снижается; другие лекарственные взаимодействия — см. «Фармакологический справочник», приложение Б.